轴突变性 (axon degeneration) 是许多神经退化型疾病的早期症状。停止或减缓这一过程被认为是一个有效的途径以治疗神经退化型疾病， 比如阿兹海默症，帕金森综合症。经过科学家一个世纪的努力，调控神经退化的生物机制逐渐变清晰。在这个机制中，两个拥有相反功能的蛋白质起到了关键的调控作用， NAD+合成酶—NMNAT2 和 NAD+水解酶—SARM1。
首先，损伤 （包括物理、化学和基因突变导致的损伤）引起NMNAT2的降解。随后，SARM1被激活，水解NAD+，最终导致轴突变性。但是NMNAT2的降解如何激活SARM1一直是困扰科学家的难题。一部分人认为NMNAT2降解导致的底物NMN积累可能是激活SARM1的分子信号；另一部分人认为NMNAT2降解导致的产物NAD+减少激活了SARM1蛋白。
2021年3月2日，澳大利亚昆士兰大学Bostjan Kobe实验室联合华盛顿大学圣路易斯分校Aaron DiAntonio、Jeffrey Milbrandt团队、格里菲斯大学Thomas Ve合作在Neuron上发表文章SARM1 is a metabolic sensor activated by an increased NMN/NAD+ ratio to trigger axon degeneration，表明NMNAT2降解引起的底物NMN的积累和产物NAD+的减少共同调节SARM1的功能。通过使用晶体学 (X-ray crystallography)，低温电子显微镜技术 (cryo-EM)，核磁共振技术 (NMR)和细胞生物分析，Kobe实验室研究员发现小分子NMN和NAD+通过与SARM1 N端ARM结构域 (ARM domain) 直接接触，改变ARM结构域形态，从而影响C端TIR结构域 (TIR domain) NAD+水解功能。
在健康的轴突中， SARM1保持不活泼的状态。这一状态下，NAD+可能占据ARM 结构域上的结合位点，迫使ARM结构域维持舒展月牙形态，加强与C端TIR结构域的相互作用，从而迫使TIR结构域彼此分离，抑制蛋白NAD+水解功能。当损伤引起NMNAT2降解使得轴突中NMN/ NAD+比率升高，NMN取代NAD+，结合在ARM结构域上的相同的位置，导致了ARM结构域舒展月牙结构进一步卷曲，破坏与临近ARM， SAM和TIR结构域之间作用。这使得 C端TIR结构域得到释放，从而允许 TIR结构域集合，开启NAD+水解，最终引起轴突变性。
NMN结合的ARM结构域晶体结构显示了参与NMN结合的重要氨基酸残基。位点突变技术和随后的细胞生物分析证实NMN的结合有效的激活SARM1的功能，开启轴突变性；当NMN结合被打扰，SARM1功能不同程度的被抑制，减缓轴突变性。因此，找到抑制SARM1的方法很可能成为停止或减缓轴突变性的关键。
这项发现解答了困扰科学家数年关于NMNAT2降解如何激活SARM1的争辩；为之后针对抑制SARM1蛋白，从而治疗神经退化疾病的药物设计提供宝贵信息。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.02.009
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