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LAG-3抗体首次达到3期临床主要终点，提高PD-1抑制剂效力

近日，百时美施贵宝（BMS）公司宣布，该公司的抗LAG-3抗体relatlimab与抗PD-1抗体Opdivo构成的固定剂量组合疗法，在治疗转移性或不可切除的黑色素瘤初治患者的2/3期临床试验中，与Opdivo单药相比，达到无进展生存期（PFS）的主要终点。新闻稿指出，这是首个报告抗LAG-3抗体疗效的3期临床试验。

LAG-3是一种表达在效应T细胞和调节性T细胞（Tregs）表面的免疫检查点蛋白。它调节免疫抑制性信号通路，导致T细胞的抗癌能力受损。表现出耗竭状态的T细胞通常会上调抑制性免疫检查点蛋白的表达（例如PD-1和LAG-3）。虽然LAG-3和PD-1介导不同的信号通路，它们可能产生协同作用，导致效应T细胞的耗竭。Relatlimab通过与T细胞上的LAG-3结合，阻断LAG-3介导的信号通路，可能与PD-1抑制剂Opdivo产生协同作用，恢复效应T细胞的功能。

▲抗LAG-3抗体和抗PD-1抗体联用，可能达到协同激活T细胞的效果（图片来源：BMS官网）

具有“广谱”抗冠状病毒潜力，辉瑞口服抗病毒疗法进入临床试验

日前，辉瑞（Pfizer）公司宣布，该公司用于治疗新冠病毒感染的创新口服抗病毒疗法已经进入1期临床试验的剂量递增阶段。这款名为PF-07321332的潜在“first-in-class”口服候选药物是一种新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂，在体外实验中已经表显出强力的抗新冠病毒活性。而且，它对新冠病毒以外的其它冠状病毒也表现出活性，意味着除了治疗COVID-19以外，它还有潜力应对未来的冠状病毒威胁。

新冠病毒是一种RNA病毒，在进入细胞之后，它会利用细胞的蛋白合成机制生成包含多种功能性蛋白的长多肽链。这种长多肽链需要经过蛋白酶的切割，才能生成功能性蛋白。蛋白酶抑制剂通过与病毒蛋白酶结合，抑制蛋白酶的作用，从而防止功能性蛋白的生成，阻断病毒在细胞中的复制。它们在治疗HIV感染和丙肝病毒感染方面已经显示出良好的效果。

▲蛋白酶抑制剂阻断新冠病毒复制的机理示意图（图片来源：参考资料[3]）

中国迎来首个RET抑制剂！基石药业精准抗癌药物「普拉替尼」获批

中国国家药监局（NMPA）药品注册进度查询结果最新公示，基石药业申报的RET抑制剂普拉替尼（pralsetinib）新药上市申请审评审批状态已更新为“审批完毕-待制证”，批准文号为：国药准字HJ20210018，这意味着该药已正式获批。公开资料显示，该药本次申请的适应症为既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

值得一提的是，普拉替尼的获批意义重大，它不仅标志着中国迎来了首个获批的RET抑制剂，也标志着基石药业迎来了首个商业化产品。

截图来源：NMPA官网

普拉替尼是Blueprint Medicines开发的一款强效、高选择性靶向致癌性RET变异（包括可预见的耐药突变）的口服精准疗法，它能够特异性强力抑制驱动许多癌症类型的RET变异。2018年6月，基石药业通过合作获得了普拉替尼在大中华区的独家开发和商业化授权。

根据公开资料，普拉替尼的这项上市申请是基于一项开放标签、多中心的全球性1/2期临床研究，该研究旨在评估普拉替尼在RET融合阳性NSCLC的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。研究数据显示，普拉替尼在经含铂化疗的RET融合阳性的NSCLC中国患者中显示出了优越和持久的抗肿瘤活性，患者的总体缓解率（ORR）为56%，且安全性及耐受性良好，未出现与普拉替尼相关的不良事件导致的终止治疗或死亡。

值得注意的是，普拉替尼的作用机理决定了在RET融合阳性的NSCLC患者之外，它还有更多的治疗潜力，包括未经含铂化疗的RET融合阳性NSCLC、RET突变阳性的晚期或转移性甲状腺髓样癌患者等等。其中，普拉替尼用于RET突变阳性的晚期或转移性MTC患者系统性治疗的申请已于2020年12月被CDE纳入突破性治疗品种。

显著延长前列腺癌患者生命，诺华靶向放射疗法达到3期临床终点

诺华（Novartis）近日宣布，其潜在“first-in-class”靶向放射配体疗法（RLT）177Lu-PSMA-617在治疗晚期前列腺癌患者的3期临床试验中达到双重主要终点。与最佳标准治疗相比，177Lu-PSMA-617显著改善转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的总生存期（OS）和放射学无进展生存期（rPFS）。诺华预计今年将向美国和欧盟递交监管申请。

177Lu-PSMA-617是诺华公司在2018年以21亿美元收购Endocyte获得的候选放射配体疗法。它将177Lu与能够和前列腺特异性膜抗原（PSMA）结合的靶向药物结合在一起。PSMA在超过80%的前列腺癌中高度表达，因此是一个很具有潜力的治疗靶点。177Lu-PSMA-617释放的辐射只能够在很短的距离里起作用，因此限制了对周围健康细胞的损害。

▲177Lu-PSMA-617疗法简介（图片来源：诺华官网）

在名为VISION的随机、开放标签3期临床试验中，PSMA阳性mCRPC患者接受了177Lu-PSMA-617或最佳标准疗法的治疗。这些患者已经接受过紫杉烷或雄激素受体靶向疗法的治疗，然而疾病继续进展。试验结果显示177Lu-PSMA-617达到显著改善总生存期和放射学无进展生存期的双重主要终点。具体数据将在即将召开的医学会议上公布。

美国FDA批准首款靶向BCMA的CAR-T疗法

百时美施贵宝（BMS）和bluebird bio公司近日宣布，美国FDA已批准双方联合开发的靶向B细胞成熟抗原的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞免疫疗法Abecma（idecabtagene vicleucel）上市，用于治疗已经接受过四种以上前期疗法的复发/难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成年患者。这是获得FDA批准的首个靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。

B细胞成熟抗原（BCMA）是一种在多发性骨髓瘤的癌细胞上普遍表达的蛋白，它是这种侵袭性血液癌症的重要潜在靶点。Abecma可以识别并与多发性骨髓瘤细胞表面的BCMA结合，进而导致CAR-T细胞增殖和分化，并随后对表达BCMA的细胞进行杀伤。此前，Abecma已获得FDA授予的突破性疗法资格，并获得欧洲药品管理局的PRIME认定。

美国FDA对Abecma的批准是基于来自关键性2期临床试验KarMMa的数据，在这项研究中，可评估疗效人群的总缓解率（ORR）为72％（95％ CI：62%-81%），并且28％的患者达到了严格的完全缓解（sCR; 95％ CI：19%-38%）。患者产生迅速而且持久的应答，产生应答所需的中位时间为30天，中位缓解持续时间为11个月（95％ CI：10.3–11.4）。在28位获得严格完全缓解的患者中，65％（95％ CI：42％-81％）的患者缓解持续至少12个月。

预防重症COVID-19效力达100%，阿斯利康宣布其新冠疫苗3期临床试验证实了安全性和有效性

近日，阿斯利康（AstraZeneca）公布新冠疫苗AZD1222的3期临床试验主要分析获高水平积极结果。结果证实其有效性与三天前宣布的预先规定的中期分析结果一致，AZD1222在预防出现症状的COVID-19方面效力达76%，在预防严重疾病和住院方面效力达到100%，65岁及以上受试者在预防出现症状的COVID-19方面效力达85％。

最新的试验结果相较先前中期分析额外增加了49例病例，共纳入190例COVID-19患者。 另外还有14例病例可能需要裁定，因此病例总数可能略有波动。 最新的试验主要终点显示在接种间隔4周的两剂疫苗后的15天或更长时间，该疫苗预防出现症状的COVID-19效力为76%（CI: 68%-82%）；此外，各年龄组的结果相当，65岁及以上成人的疫苗的效力为85%（CI: 58%-95%）；预防重度或危重疾病和住院的关键次要终点证实了100%的效力； 结果显示，疫苗耐受性良好，未发现与疫苗相关的安全性问题。

参考资料：

[1] Bristol Myers Squibb Announces RELATIVITY-047, a TrialEvaluating Anti-LAG-3 Antibody Relatlimab and Opdivo (nivolumab) in Patientswith Previously Untreated Metastatic or Unresectable Melanoma, Meets PrimaryEndpoint of Progression-Free Survival. Retrieved March 25, 2021, from https://www.businesswire.com/news/home/20210325005311/en

[2] PFIZER INITIATES PHASE 1 STUDY OF NOVEL ORAL ANTIVIRALTHERAPEUTIC AGENT AGAINST SARS-COV-2. Retrieved March 24, 2021, from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-initiates-phase-1-study-novel-oral-antiviral

[3] Protease Inhibitors to Fight COVID-19: Stopping theVirus’s Life Cycle. Retrieved March 24, 2021, from https://www.breakthroughs.com/foundations-science/protease-inhibitors-fight-covid-19-stopping-virus-life-cycle

[4]中国国家药监局（NMPA）官网. From https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/zwfwzhcx/index.html [5]中国国家药监局药品审评中心（CDE）. From http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=20

[6]基石药业官网及公开新闻稿

[7] Novartis announces positive result of phase III studywith radioligand therapy 177Lu-PSMA-617 in patients with advanced prostatecancer. Retrieved March 23, 2021, from https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-announces-positive-result-phase-iii-study-radioligand-therapy-177lu-psma-617-patients-advanced-prostate-cancer

[8] Novartis Oncology Pipeline Update. Retrieved March 23,2021, from https://www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/2020-06-novartis-oncology-pipeline-update-presentation.pdf

[9] U.S. Food and Drug Administration Approves Bristol Myers Squibb’s and bluebird bio’s Abecma (idecabtagene vicleucel), the First Anti-BCMA CAR T Cell Therapy for Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Retrieved 2021-03-27, from https://www.businesswire.com/news/home/20210326005507/en

[10] AZD1222 US Phase III primary analysis confirms safety and efficacy. Retrieved 2021-03-25, from https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2021/azd1222-us-phase-iii-primary-analysis-confirms-safety-and-efficacy.html

注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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