撰文 | 春晓
责编 | Qi
对于那个只有核桃大小的前列腺来说，给近乎所有老年男性的生活带来了不少负担。前列腺增生在老年男性中几乎普遍存在。在西方国家，前列腺癌是男性最常见的癌症，也是男性癌症死亡最常见的原因。
人类的前列腺在胚胎期、青春期发育，在成年期发育相对静止，老年期重启形态发生，所以导致了前列腺增生。前列腺中具有干细胞样的细胞主要分散于腺上皮。
干细胞的行为随着组织发育、成体内环境以及衰老过程而改变，这意味着细胞动力学和细胞命运很难通过生命早期出现的克隆标记来解开。另一方面，自发性的体细胞突变发生在整个生命周期的所有分裂细胞中，这种突变率在整个人类寿命中基本保持不变【1, 2】。该课题的研究团队在2018年曾利用全基因组自发性体细胞突变来评估了造血干细胞的群体动力学【3】，但尚未应用这种方法来评估人体的实体组织，比如前列腺中的干细胞动态变化。
2021年3月2日，来自英国Wellcome Trust Sanger研究所Peter J. Campbell和纽卡斯尔大学Rakesh Heer领导的研究小组在Cell Stem Cell杂志上发表题为Development, maturation, and maintenance of human prostate inferred from somatic mutations的研究论文，在这篇研究论文中，作者对正常人进行了广泛的全基因组测序，利用自发的体细胞突变作为谱系标记，以确定上皮细胞之间的克隆关系，进行了形态重建，定义了正常人前列腺上皮细胞在胎儿发育、青春期、成年和衰老过程中的干细胞动力学。
在健康的人群中，前列腺上皮的克隆动态变化和突变与前列腺癌的发生密切相关。作者对8个实验对象的409个正常前列腺上皮显微解剖标本进行了全基因组测序，并对一个59岁男性前列腺进行了系统发育重建和空间定位，重建了整个生命周期的组织动力学（图1）。结果发现，在正常人前列腺中，体细胞突变随着年龄的增长而累积，其中，体细胞突变以每年每个克隆约16个突变的速度稳定累积，外周区域的发生率高于尿道周围区域。
图1.正常前列腺上皮中突变动态检测工作流程。
根据作者的模型（图2）估计，在胎儿发育过程中，流入尿道的24-30个独立的导管亚单位中，每一个都由5-10个胚胎细胞产生，这些导管充满上皮细胞。在青春期，干细胞分散在这些导管中，进一步形成侧枝和终末枝，使得分支的复杂性有所增加。
青春期后，前列腺进入相对静止的成年组织维持阶段，作者发现成年期的克隆在空间上受到了限制，迁移量极小。驱动突变在老年的前列腺上皮中很少见，驱动突变的发生率比正常皮肤、子宫内膜等低出1~2个数量级。但作者观察到的一个FOXA1驱动突变产生了相当大的上皮内克隆性扩张，这种扩张与年轻时的活跃性相呼应，与前列腺癌和良性前列腺增生的“胚胎再唤醒（embryonic reawakening）”理论相一致，这个驱动突变对于前列腺癌的早发现早干预也提供了很好的窗口。
图2. 正常前列腺上皮细胞的克隆动力学模型。
作者的这项成果通过分析自发性体细胞突变，监测到了前列腺这种人类实体组织器官的发育和维持的全过程，这项新发现使得在人的整个生命周期中进行细胞命运的无偏、定量谱系追踪成为可能。虽然作者的样本量较少，但是随着未来研究对更大样本量和更广泛年龄范围的探索，或许能为前列腺增生和前列腺肿瘤患者带来更多的希望。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.stem.2021.02.005
参考文献
1. Lee-Six, H., Olafsson, S., Ellis, P., Osborne, R.J., Sanders, M.A., Moore, L., Georgakopoulos, N., Torrente, F., Noorani, A., Goddard, M., et al. (2019). The landscape of somatic mutation in normal colorectal epithelial cells. Nature 574, 532–537.
2. Yizhak, K., Aguet, F., Kim, J., Hess, J.M., Kubler, K., Grimsby, J., Frazer, R., Zhang, H., Haradhvala, N.J., Rosebrock, D., et al. (2019). RNA sequence analysis reveals macroscopic somatic clonal expansion across normal tissues. Science 364, eaaw0726.
3. Lee-Six, H., Øbro, N.F., Shepherd, M.S., Grossmann, S., Dawson, K., Belmonte, M., Osborne, R.J., Huntly, B.J.P., Martincorena, I., Anderson, E., et al. (2018). Population dynamics of normal human blood inferred from somatic mutations. Nature 561, 473–478.
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