固研笔记 | 药物粉体性质对药物制剂生产的综合影响|原料药|粉体|粒径|药物粉体性质对药物制剂生产的综合影响|表面积

2021 年 4 月 7 日，吉利德公司资深科学家 Henry Morrison 博士受邀参与晶泰科技与 J-STAR 联合主办的 FSF 2021 线上研讨会，并进行以《药物粉体性质对药物制剂生产的综合影响》为题的报告。

Morrison 博士在制药行业有二十年以上的工作经验，是固态化学领域的专家，现就职于吉利德工艺化学部，支持原料药结晶设计和粉体性质研究工作，对推进药物物相的理解有突出贡献。

研讨会中，Morrison 博士展示了多个通过研究药物粉体性质（粒径、表面积、粉体流动性、形貌等）来实现药物制剂生产结果预测和问题排查的案例，说明了综合考察药物粉体性质对于制剂生产的重要性。详情请见下文。

表征原料药的粉体性质

讲座中以“原料药相机（API Camera）”一词来表示对原料药粉体性质的综合考察。原料药的粒径、表面积和粉体流动性如同相机支架的三条腿，互相影响、共同作用。此外，原料药的形貌以及溶解速率也是药物粉体性质的组成部分之一。

此处表面积指 BET 比表面积，受粒径、形貌、表面材质和多孔性影响，对于溶解过程、制造工艺、粉末混合、药物效力和稳定性至关重要。

粉体流动性描述的是粉末在施压条件下的行为，此处压力源于材料储存或投料时材料自身的重力。描述粉体流动性的流动系数（Flow Factor Coefficient FFC）表示为将材料压为圆柱型固体的固结压力 σ 1 除以将所得圆柱体压到变形所需的无侧限屈变力 σ c 所得的商，该数值越大，说明粉末越容易流动。

案例1：GS-α

原料药 GS- α 最初采用需要两步的工艺一（CP1）制造，后采用只需一步的工艺二（CP2）在不同地点分别制造。在 A 地用工艺二制造的批次展现出高黏着性，原料黏着在碾压式给料机中阻塞了螺旋钻，导致材料无法进入压实器。在其他地点无论是用工艺一还是工艺二制造的原料药都无此问题。因此，对不同地点、不同工艺制造的原料药进行研究，调查原因。

研究发现 A 地点用工艺二制造的批次与先前具有代表性的工艺一产物的粒径分布几乎一致。然而，问题批次的比表面积为 9.1 m 2 /g，远高于此前样品的 5.3 m 2 /g。同时，问题批次的流动系数仅为 1.1，近乎不可流动，而此前样品的流动系数为 1.3，为易黏着样品。

将不同地点以工艺一和工艺二制得的各批次样品数据混合，以粒径和流动系数为横纵坐标作图，所得曲线的 R2 较高（0.80-0.91）。然而，以粒径和表面积为横纵坐标作图时，所得曲线的 R2 却非常低（0.47-0.67）。这一结果说明样品的类别不同。于是研究者将所有批次的样品按工艺进行分组，分别作图，发现粒径-表面积曲线的 R2 显著提高（0.87-0.99），而粒径-流动系数的 R2 没有明显提升，说明不同工艺主要影响的是产物的粒径-表面积关系。

研究者将各批次样品的数据不按工艺分组，对源数据进行机器学习并给出分类，结果表明，机器学习在不知道样品来源时，也能够正确将所有数据按照两种不同工艺分组。结果表明 A 地用工艺二制造的问题批次具有最高的表面积。

扫描电镜图像发现工艺一产品的形貌为柱状，而工艺二产品的形貌为针状。通过静态成像粒径测量对样品的纵横比进行定量，发现工艺一产品的纵横比显著低于细长的工艺二产品。

在该案例中，工艺一和工艺二制得的原料药粉体性质有显著区别，工艺二产物表面积大，形貌为针状，导致其比同粒径的正常样品流动性低。将粒径、表面积、流动性和形貌综合考虑，才能发现特定批次的症结所在，而单独看其中的个别性质（尤其是粒径）则无法解决问题。

案例2：GS-β

一批 GS- β 药片的溶解速率不符合要求，研究发现此结果与使用了 C 地制造的一批原料药有关。此前使用 A 地和 B 地制造的原料药没有出现这一问题，于是对原料药粉体的各项性质进行综合检测。

结果显示，A 地产品的粒径较大，表面积也较小，而 B 地和 C 地产品的粒径和表面积则非常接近。仅看粒径和表面积，B 地和 C 地产品几乎一致，无法确定导致溶解速率有差异的原因。

然而，C 地产品的流动系数仅为 1.6，属于易黏着粉末，而 A 地和 B 地产品的流动系数均为 2.3，为有黏性粉末。根据扫描电镜图像，A 地和 B 地产品为团聚的片状固体，而 C 地产品为颗粒状。原料药在水中的溶解曲线也表明 C 地产品的溶解速率比 A 地和 B 地的产品慢，意味着 C 地产品浸湿和溶解需要更长时间。正是上述粉体性质的区别，导致 C 地产品溶解速率不符合要求。

在该案例中，由于形貌上的区别，C 地产品比 A 地和 B 地的产品更有黏性，从而影响了原料药的可湿性和溶解速率，导致用该批次原料药生产的药品不满足溶解要求。如果比较不同批次样品时只看粒径和表面积，就无法发现关键因素。只有将多种粉体性质联系在一起考虑，才能深层透彻地理解不同批次之间的区别。

案例3：GS-Y

GS-Y 是一种要进行临床研究的早期 BCS 二类药物。为了给制剂生产工艺的选择提供参考，先综合考察工艺变化对原料药的粉体性质和药品性能的影响。

首先对不同粒径的原料药进行研究，调查符合生物利用度要求的原料药所需的粒径上限。所得粒径-表面积曲线的 R2 小于 0.8，说明样品不均一（同案例 1 ）。进一步研究发现不同批次的样品制造工艺不同。一种工艺制得的产物粒径分布为多峰，而另一种工艺制得的产物粒径分布为单峰。将两种工艺制得的产物分类后分别建模拟合，并将多峰分布样品的按体积加权，则最终结果的 R2 显著提高（全部大于 0.9 ），说明模型的匹配度高，根据生产工艺对数据分组合理。

通过比较所有批次样品的溶解曲线，发现粒径参数 D90（即小于该粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的 90% ）为 86μm 的批次数据疑似异常，溶解速率低于 D90 为 97μm 和 114μm 的样品，与粒径越小溶解速率越高的预期不符。然而，如果将全部数据按照工艺分组，就会发现同工艺制得的批次之间符合粒径越小、表面积越大、溶解也越快的规则。D90 为 86μm 的批次数据正常，与其他同工艺制得的单峰粒径分布批次相比，它符合粒径和溶解速率的负相关。

随着研究推进，发现采用高剪切湿磨法（ High Shear Wet Milling HSWM ）能有效控制粉体性质。对该法制得的样品作粒径-表面积曲线，发现有一个数据点略为异常。调查发现该批次是刻意省略掉了湿磨之前的一个关键提纯步骤。数据显示这一变化导致产物中的微小颗粒增多，产物表面积上升。这样，通过全面考察粉体性质，就能在早期确认工艺中减少一个关键步骤对于产物性质的影响。

粒径-流动系数曲线也显示了高相关性。然而，由于图中存在一个异常数据，曲线对应的 R2 都低于 0.8，除去该数据后 R2 则显著提高（大于 0.92）。该样品在粒径-表面积曲线中数据正常，流动系数却异常，再次说明综合考察各项粉体性质的重要性。进一步研究发现，该批次在结晶时刻意使用了比标准工艺少的水来测试可行的参数范围，导致产物颗粒呈菱形碎块，比标准工艺制得的颗粒状产物更尖锐，从而提高了流动性。

高剪切湿磨法制得样品的溶解曲线趋势符合预期。从结果看，D90 为 98μm 和 121μm 的药片溶解曲线接近，而 D90 为 193μm 的药片溶解较为缓慢。从该结果看，建议将 200μm 作为药品生产时的 D90 粒径上限。

在该案例中，综合全面考察原料药的粉体性质，可以为制造工艺的方案选择提供前瞻性的参考依据。

小结

对表面积、粒径、形貌、粉体流动性等粉体性质进行综合考察，能帮助我们了解各个批次的药物产品，并为制剂生产工艺的确立提供指南。与独立的单一参数相比，将各粉体性质相互关联视为整体，其参考价值会显著提高。

特此鸣谢晶泰科技固态研发实验团队LiZi

完成文章的整理

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