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乙肝病毒慢性感染后的复杂局面

我国曾是乙型肝炎的高度流行地区，乙型肝炎因感染乙肝病毒而引起。虽然大部分感染者多能自愈，但约有10%~15%的感染者不能清除体内的病毒，成为慢性病毒携带状态，并大多数事实上形成了慢性肝炎，这部分病人并有可能进展为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌。

这里所讲的“成为病毒携带状态，并大多数事实上形成了慢性肝炎”，是说形成了慢性感染状态后的复杂的临床表现：大致上可以分为慢性乙肝病毒携带状态、e抗原（HBeAg）阳性慢性乙型肝炎、非活动性表面抗原（HBsAg）携带状态及e抗原阴性慢性乙型肝炎等阶段。这e抗原阳性或阴性是判断感染阶段的重要指标，而判断是携带状态还是肝炎，当然最好是作肝穿刺，取肝组织作病理学检查，但在临床工作中一般主要取决于转氨酶的高低，高则认为是存在炎症，问题是转氨酶正常的也不一定能排除炎症，本文讨论的就是这一问题。

转氨酶与肝脏的炎症

人体的肝脏有着十分复杂的生理功能，许多生物化学的变化需要酶来进行催化，转氨酶便是其中之一。顾名思义，这种酶催化的是氨基转移的生化反应。临床医疗中常需检测的有两种：谷丙转氨酶（ALT）与天冬氨酸转移酶（AST），前者存在于肝细胞的细胞质中，后者则主要存在于肝细胞的线粒体内，血液中的含量皆很低，只有在肝细胞受到损伤时、甚至没有肝细胞坏死，只是肝细胞膜的通透性加大时，它们便会进入血中。当然，在细胞质中的谷丙转氨酶更容易进入血中，因此临床医疗中常用检测血液中谷丙转氨酶的浓度作为肝细胞是否受损了的标志。

血液中谷丙转氨酶的浓度，我国将正常值定为：男性9~50U/L、女性7~40U/L，美国则定为男性29~33U/L、女性19~25U/L，而欧洲及亚太地区的乙肝管理指南则沿用40U/L作为正常值的上限来作为乙肝的分期标准之一。即谷丙转氨酶正常，则视为无明显炎症，多划为病毒的携带状态。在抗乙肝病毒药物应用之前，临床医疗都只有保肝治疗一法，转氨酶既然正常，保肝治疗也就没有必要了。抗乙肝病毒药物、特别是应用普遍的核苷类药物问世之后，也注意到转氨酶正常的乙肝病毒携带者多处于免疫耐受期，既无转氨酶可作肝功能改善的指标观察，又少有e抗原转阴的效果证明有效，而且此类人员数量众多，因为他们的转氨酶正常，大多缺少治疗的迫切性，较难坚持持久的治疗，故各国大多只认为此类人员应定期复查，很少有强调需采用抗病毒药物治疗的。

转氨酶正常并不能高枕无忧

长期的临床观察结果却发现：转氨酶正常的乙肝病毒感染者的肝脏也并非太平无事。经过肝脏病理组织学检查证实有相当高的比例存在着明显的炎症（25.4%~88.9%）、纤维化（36.0%~55.7%）、甚至肝硬化（8.4%~18.0%）。有研究报告：在转氨酶正常的、明确的免疫耐受期的乙肝病毒感染者中有5.6%~54.4%的患者存在着明显的肝脏炎症，20.9%~55.3%的患者存在着明显的肝纤维化。并有研究显示：在转氨酶正常的e抗原阳性并乙肝病毒DNA明显升高的慢性乙肝病毒感染者中，5年和9年发生肝癌的积累风险分别为1.1%与1.9%。这一切都说明转氨酶正常的乙肝病毒感染者并不能高枕无忧。

临床观察到转氨酶正常的慢性乙肝病毒感染者的疾病进展，常与下列因素有关：病人体内病毒含量过高（如HBV DNA>10的4次方）、男性、病人的年龄较大(如>40岁)、e抗原阳性的持续时间过久(如持续到35岁以后)、有乙肝肝硬化与肝癌的家族史，合并有代谢综合征(肥胖、高血压、高血脂及高血糖在同一个体同时或相继出现者)、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等疾病。

转氨酶虽是观察肝细胞受损的一个重要指标，但看来并非尽善尽美，部分病例的病情进展何以会“逃脱”转氨酶的监控，尚待进一步研究。有学者研究发现：转氨酶在正常范围内的“高值”，是疾病进展的危险因素。在转氨酶正常的慢性乙肝病例当中，转氨酶的水平与肝纤维化的程度正相关，即正常高值者发生肝纤维化的几率高。又有人将研究病例的转氨酶分为: 20U/L及以下、21~40U/L及>40U/L 3组，发现他们进展为肝硬化与肝癌的风险，随着转氨酶的增高而增高。在转氨酶正常的两组中，转氨酶21~40U/L的一组高于转氨酶20U/L及以下的一组。当然，转氨酶正常高值，并不足以完全解释转氨酶正常而肝病仍在进展的现象，因为转氨酶正常低值(20U/L及以下)的病例毕尽也有病情进展的情况。

转氨酶正常的慢性乙肝病毒感染者

是否需要抗病毒治疗

慢性乙肝病例病情进展者为何转氨酶正常的问题留待检验学家去研究。临床医疗中要研究的问题是:既然转氨酶正常者病情也会进展，那么为了抑制病情的进展，是否需要对这些转氨酶正常的慢性乙肝病毒感染者进行抗病毒治疗呢？这涉及的问题有：

首先，现有的药物治疗对此类病例是否有效？现在已有的初步研究报告是: 对转氨酶正常的慢性乙肝患者进行抗病毒治疗可以改善他们的预后，即降低了他们进展为肝硬化与肝癌的风险。相信不谬，但还需要有更多的证据。

其次，我国的慢性乙肝病毒感染者约近7000万人，其中转氨酶正常者占62.4%。估算下来我国有转氨酶正常的慢性乙肝患者约4000多万人。面对如此巨大的患者群，根据什么指标来选择应治疗者?又根据什么指标来选择治疗开始的时机?

看来还有很多的工作要做。但是，慢性乙肝病毒感染者如转氨酶正常，并非可以高枕无忧是肯定的了。随着抗乙肝病毒药物的发展，越来越多的高效抗病毒药物投入临床使用，这些药物的可及性也越来越高。转氨酶正常的慢性乙肝病毒感染者的治疗问题，已经提上了议事日程。

对此类病人的治疗事实上已经开始

我国2019年版乙型肝炎防治指南对这一问题已经有所表述，指出下列转氨酶正常的慢性乙肝病毒感染者为“特殊人群”，可以进行抗病毒治疗：肝组织病理切片检查显示有显著炎症或纤维化者；年龄大于30岁并无创技术检查显示肝脏有明显炎症或纤维化者；有乙肝肝硬化或肝癌家族史，并年龄大于30岁者；有乙肝病毒相关肝外疾病如肾小球性肾炎、结节性多动脉炎等者。

此外，为了阻断乙肝病毒的母婴传递，对转氨酶正常的乙肝病毒慢性感染者的孕妇，在妊娠28周以后进行抗病毒治疗已经推行多年，并证明能有效阻断乙肝病毒的母婴传递。

世界卫生组织提出“2030年消除病毒性肝炎危害”的目标，其中有将肝炎相关死亡率降低65%的要求，因此对转氨酶正常的乙肝病毒慢性感染者防止其病情进展，应是达到这一要求的重要举措之一。如何办理可由专家们去研究。民众，特别是体内乙肝病毒含量过高的、年龄较大的、e抗原阳性的持续时间过久的、有肝硬化与肝癌的家族史以及合并有代谢综合征、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等疾病的“转氨酶正常的乙肝病毒慢性感染者”，应进一步作相关检查如：肝纤维化指标、肝脏硬度测定、血小板计数、乙肝表面抗原的定量测定等，以供专科医师作出评估，个体化地考虑是否应作抗病毒治疗，万勿因转氨酶正常而掉以轻心，应是正确的态度。

抗病毒治疗有可能带来良好的预后。

临床医学的点滴进步都将造福人类。

作者：健康教育学家 杨秉辉

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