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2021年4月13日，欧洲动脉粥样硬化学会 （EAS） 工作组于Atherosclerosis发表了《高危及极高危患者联合调脂实践指南2021》。新指南都包含了哪些内容呢？小编将从以下三个部分进行整理。
一、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）管理
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心血管疾病风险分层（图1）
心血管风险评估是启动降脂治疗的基础，新指南采用了《欧洲心脏病学会 （ESC） /EAS血脂异常管理指南2019》的心血管危险分层标准，对高危和极高危人群的定义更为宽泛。
极高危人群：
1）无论临床或影像学检查确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病 （ASCVD） 。
2）SCORE评分≥10%。
3）家族性高胆固醇血症合并ASCVD或其他主要危险因素。
4）重度肾功能不全。
5）糖尿病伴靶器官损害，或至少三个主要危险因素，或早发I型糖尿病且病程＞20年。
高危人群：
1）显著升高的单一危险因素，特别是血清总胆固醇 （TC） ＞8mmol/L，LDL-C＞4.9mmol/L，或血压 （BP） ≥180/11mmHg。
2）SCORE评分5%-10%。
3）家族性高胆固醇血症患者无合并其他主要危险因素。
4）糖尿病患者无靶器官损害，病程≥10年或无其他额外危险因素。
5）中度肾功能不全。
图1：心血管危险分层及LDL-C目标值
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LDL-C目标值（图1）
新指南采用了《ESC/EAS血脂异常管理指南2019》推荐的LDL-C管理目标，对极高危及高危患者的LDL-C目标值整体更趋严格。
极高危患者：LDL-C水平比基线降低≥50%且LDL-C水平<1.4 mmol/L；如果ASCVD患者已经接受最大耐受剂量他汀治疗，若2年内再发血管事件 （可与第一次事件不同） ，可考虑将LDL-C降至<1.0 mmol/L。
高危人群：建议LDL-C水平比基线降低≥50%且LDL-C水平<1.8 mmol/L。
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促进LDL-C达标的优化治疗策略
为了实现LDL-C达标管理，对于极高危及高危患者 （包括合并额外危险因素和/或高LDL-C水平等） 需采取个体化治疗策略，其中关键决策取决于两个标准：
1）治疗前基础LDL-C水平；
2）每种治疗方案对LDL-C水平的平均降幅。
此外，不同个体对药物的反应性存在差异，目前的随访经验提示早期联合治疗具有重要意义。
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不同治疗方案对LDL-C的平均降幅（图2）
• 中等强度他汀平均降幅约30%；
• 高强度他汀平均降幅约50%；
• 高强度他汀+依折麦布平均降幅约65%；
• 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9 （PCSK9） 抑制剂平均降幅约60%；
• PCSK9抑制剂+高强度他汀平均降幅约75%；
• PCSK9抑制剂+高强度他汀+依折麦布平均降幅约85%。
图2：不同治疗方案对LDL-C的平均降幅
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ASCVD患者的降LDL-C策略（图3）
ASCVD治疗的关键是减少其复发事件的风险以及相关的住院、血运重建及强化临床管理的医疗负担。
目前最大可耐受的高强度他汀治疗是ASCVD患者LDL-C管理的基石，但为达标新指南推荐的LDL-C目标值往往需要联合非他汀类药物，特别是对于合并额外危险因素和/或基础LDL-C水平高的患者。
第一步：
1）若未应用他汀且基础LDL-C≥2.6mmol/L，可考虑起始联合高强度他汀+依折麦布；
2）若未应用他汀且基线LDL-C＜2.6mmol/L，可考虑起始单用高强度他汀；
3）若已应用中等/低强度他汀且LDL-C≥1.8mmol/L，可考虑调整为高强度他汀；
4）若已应用高强度他汀且LDL-C≥1.8mmol/L，可考虑调整为高强度他汀+依折麦布。
第二步：
1）若已应用高强度他汀4-6周而LDL-C仍未达标，可加用依折麦布；
2）若已应用高强度他汀+依折麦布4-6周而LDL-C仍未达标，且合并冠脉多支病变、外周动脉疾病、冠脉搭桥术后、糖尿病、脂蛋白 （a） [Lp（a）] ＞50mg/dL、家族性高胆固醇血症等，可加用PCSK9抑制剂。
图3 ASCVD患者的降LDL-C策略
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家族性高胆固醇血症一级预防的降LDL-C策略（图4）
无ASCVD的杂合性家族性高胆固醇血症患者被认为是高危人群，而合并额外危险因素的患者则被认为是极高危人群，目前对家族性高胆固醇血症患者的治疗通常是不充分的。
第一步：起始联合高强度他汀+依折麦布；
第二步：评估有无额外危险因素：
1）起始接受降脂治疗＞40岁；
2）Lp （a） ＞50mg/dL；
3）主要危险因素：吸烟、显著高血压、糖尿病；
4）一级亲属有早发心血管疾病家族史；
5）冠脉钙化评分＞100Agatston或显著颈动脉斑块。
第三步：
1）若有上述额外危险因素，且4-6周后复查LDL-C水平距离目标值 （＞1.4mmol/L或＞55mg/dL） ＞50%，可考虑加用PCSK9抑制剂；
2）若无上述额外危险因素，且4-6周后复查LDL-C水平距离目标值 （＞1.8mmol/L或＞70mg/dL） ＞50%，可考虑加用PCSK9抑制剂。
图4 家族性高胆固醇血症一级预防的降LDL-C策略
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保健营养制剂
除了药物治疗，保健营养制剂、有针对性的功能性食品，或植物、微生物来源的膳食补充剂可能在生活方式和药物治疗干预的基础上可进一步降低LDL-C水平。
现有的保健营养制剂可以降低LDL-C水平5-25%，有助于LDL-C达标。以下三类患者有可能从保健营养制剂中获益 （图5） ：
1）未接受药物治疗、总体ASCVD风险较低且LDL-C水平轻度至中度升高的患者；
2）无论总体ASCVD风险如何，不愿或不能 （如他汀不耐受） 增加他汀剂量或强度，以及加用非他汀类降脂药物的患者；
3）无论ASCVD的整体风险如何，不愿接受降低LDL-C药物治疗的患者。
需要强调的是，对于高危和极高危的患者，这些保健营养制剂应被视为生活方式干预的辅助手段，不应取代指南推荐的更有效的药物治疗。
图5 有可能从保健营养制剂中获益的三类患者
二、甘油三酯（TG）管理
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TG与ASCVD
在他汀治疗有效降低LDL-C水平后，TG增高成为心血管疾病残余风险的重要组分。
TG在血中处于脂蛋白的核心，并以脂蛋白形式运输。在各种脂蛋白中，乳糜微粒、极低密度脂蛋白及其残粒TG含量较高，被统称为富含TG脂蛋白，而这些富含TG脂蛋白与炎症水平、凝血、血管内膜脂质沉积等均有关，有研究认为富含TG脂蛋白促粥样硬化风险与LDL近似。
此外TG的异常升高多伴随高密度脂蛋白胆固醇 （HDL-C） 的降低，尤其多见于2型糖尿病患者。目前Meta分析显示，即使在调整LDL-C以后，降TG治疗仍能减少心血管事件风险。
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治疗性生活方式干预
无论患者基线TG水平如何，治疗性生活方式改善均应作为治疗高TG血症的基础。具体内容包括：控制体重、增加运动、限制酒精摄入、避免果糖及高碳水食物等。
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基于TG水平分层的降TG药物治疗策略（图6）
经过生活方式干预后TG仍未能满意控制者应考虑药物治疗，目前TG治疗策略与基线TG水平密切相关。
1）若TG水平＞10mmol/L，应考虑多基因遗传倾向可能，同时此类患者为胰腺炎高危人群，应低脂饮食 （脂肪来源的热量应<10%） ，并予以高剂量Omega-3脂肪酸制剂治疗，即使贝特类在多基因乳糜微粒血症中可能有用；
2）经过生活方式干预后TG水平在2.3mmol/L-5.6mmol/L者，应首选高强度他汀治疗，并优先考虑LDL-C达标；
3）对于接受他汀治疗且TG水平在2.3mmol/L-5.6mmol/L的ASCVD或糖尿病患者，可考虑贝特类药物治疗，或权衡获益和风险后，也可以考虑使用大剂量二十碳五烯酸乙酯；
4）对于接受降LDL-C治疗且TG＞2.3mmol/L的2型糖尿病患者，非诺贝特可能被认为是具有微血管和大血管的双重保护效应，但是需定期监测血肌酐水平。
图6 极高危及高危患者的降TG策略
三、目前尚未解决的问题
1.高剂量Omega-3脂肪酸制剂是否能够降低心血管风险？
2.Inclisiran是一种靶向PCSK9肝脏合成的小干扰RNA药物，在高危和极高危患者中，可持续降低LDL-C约50%，而且给药不频繁 （每年两次皮下注射） ，能够改善患者的依从性，并且具有良好的耐受性，在未来的联合治疗策略中该如何定位？
3.一些针对富含TG脂蛋白代谢不同位点的新疗法也在开发中，其中最有潜力的是Pemafibrate （一种选择性过氧化物酶体增殖物激活受体α调节剂） ，是否能够在他汀治疗基础上进一步减少心血管事件？
4.对于所有创新的调脂治疗方法，其长期净收益和成本该如何平衡？
参考文献：
[1] Averna M, Banach M, Bruckert E, et al. Practical guidance for combination lipid-modifying therapy in high- and very-high-risk patients: A statement from a European Atherosclerosis Society Task Force. Atherosclerosis. 2021 Apr 13:S0021-9150(21)00162-3.
本文首发：医学界心血管频道
本文作者：人间世
责任编辑：詹雨 刘凤玲
版权申明
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