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硝酸酯类药物真面目！

硝酸酯类药物是心血管疾病治疗中最古老、应用最广泛的药物之一。目前，硝酸甘油、硝酸异山梨酯及单硝酸异山梨酯是血管扩张药物之三大“硝”雄，当然，在药物历史长河中，曾出现过亚硝酸异戊酯和戊四硝酯的身影，但因不良反应较多最终“昙花一现”。

不同硝酸酯的化学结构、药代动力学和给药途径有所差异。面对这些差异，临床用药时应注意什么？让我们一起揭开“硝”氏三雄的“神秘面纱”吧。

一、硝酸酯类药理学特性

硝酸酯类药物通过提供外源性一氧化氮（NO）分子而起到扩张静脉、小动脉、冠状动脉的作用，是非内皮依赖性的血管扩张剂，无论对于正常血管还是内皮已损害的血管（动脉粥样硬化性）均可起到扩张作用。

硝酸酯类药物还可 通过促进合成前列环素（PGI2）、抑制血栓素A2（TXA2）、增加血小板内环磷酸鸟苷（cGMP）浓度从而起到抗血小板聚集、抗栓作用。此外，硝酸酯类药物可通过抑制血管平滑肌增殖、延缓心室肥厚及心室腔扩张而改善心室重构。

二、硝酸酯类药物的适应证

国内外的心脏病学会，均以指南的形式把硝酸酯类药物用于以下三大适应证：

  • 冠心病[包括急性冠脉综合征（ACS）、稳定型心绞痛（SAP）、无症状性心肌缺血（SMI）、经皮冠状动脉介入治疗（PCI ）及冠脉搭桥术（CABG ）术中应用]；

  • 心力衰竭；

  • 高血压危象和围手术期。

三、硝酸酯类药物的结构特点

从化学结构上看，三种药物的硝基数目不同。随着硝基数量减少，其起效时间减慢，药效维持时间延长。

表1 硝酸酯类药物的结构特点

四、常用剂型及其药代动力学特点

根据硝酸酯的药动学不同，临床上可通过不同硝酸酯及不同的给药途径来满足临床的需求。硝酸酯类药物有多种剂型，包括口服平片、缓释片、舌下含片、静脉制剂、口腔喷剂和透皮贴片剂等。

  • 硝酸甘油，口服生物利用度极低，没有口服片剂；

  • 硝酸异山梨酯，口服生物利用度低，最佳给药方式为静脉滴注；

  • 单硝酸异山梨酯，静脉滴注的起效、达峰和达稳态时间明显延迟于同等剂量的口服制剂，弹丸式静脉推注虽可明显加快起效时间，但可造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后期药物蓄积效应，因此，单硝酸异山梨酯静脉剂型缺乏合理性，应予以摒弃。欧美国家亦无该剂型用于临床。

表2 常用硝酸酯药物剂量、给药途径及其药代动力学特点。

五、硝酸酯类药物的不良反应

1. 头痛：呈剂量和时间依赖性，将初始剂量减半后可明显减少头痛的发生率，大部分患者服药1～2周后头痛可自行消失。

2. 低血压：若出现低血压，应立即平卧，降低头部，抬高腿部，若症状不缓解应及时就医。服用西地那非的患者在24-48小时内不应使用硝酸酯类药物。

3. 面部潮红。

4. 心率加快：可引起反射性心率增快。当心率＞110次/min时，应慎用。

5. 舌下含服 硝酸甘油 可引起口臭。

6. 长期大剂量使用可罕见高铁血红蛋白血症。

六、硝酸酯的耐药性

硝酸酯的耐药现象是困扰其临床使用的最主要问题。任何剂型的硝酸酯使用不正确均可导致耐药。 耐药现象具有剂量和时间依赖性、短时间内易于恢复等特点。“ 偏心给药”方法在临床中使用最为广泛。

表3 硝酸酯类药物的“偏心给药”方法

七、硝酸酯类用药注意

1.舒张压（SBP）＜90mmHg或发病后血压较基线水平下降幅度超过30mmHg以上者禁用；

2.在容量不足或急性下壁合并右室梗死者亦不宜使用；

3.梗阻型肥厚型心肌病、重度主动脉瓣狭窄的患者禁用；

4.慎用于心包填塞或缩窄性心包炎和重度二尖瓣狭窄的患者，因其扩张容量血管床，减少回心血量，使已经下降的舒张期灌注压进一步降低，导致心输出量更加低下；

5.禁止与磷酸二酯酶抑制剂（如西地那非）合用；

6.硝酸酯类药物可引起颅内压升高，降低脑组织灌注压，出血性或缺血性卒中伴高血压患者慎用；

7.青光眼慎用。

八、硝酸酯类药物的用药交代

1. 硝酸甘油舌下含服片剂须避光保存于棕色玻璃瓶中，如舌下黏膜干燥，须用水湿润，含服时应尽可能取卧位，以免加重低血压反应。

2. 硝酸甘油静脉滴注时，需避光。需用5%的葡萄糖注射液或生理盐水稀释混匀后静脉滴注，不得直接静脉注射，且不能与其他药物混合。由于许多塑料输液器可吸附硝酸甘油，因此应采用不吸附本品的输液装置，如玻璃输液器等。

3. 老年患者易出现直立性低血压。用药期间从卧位或坐位突然站起时需谨慎。一般情况下收缩压低于90mmHg不应再使用硝酸酯类药物。

4. 用药期间需严密监测心率和血压，应避免血压过低和低血压持续时间过长。

5. 原发性闭角型青光眼未经手术治疗者，应避免使用硝酸酯类药物。

6. 如果出现视力模糊或口干，应停药。

参考文献：

1. 中华医学会心血管病学分会. 硝酸酯在心血管疾病中规范化应用的专家共识 [J]. 中华心血管杂志.2010,38(9):770-773.

2. 国家卫生计生委合理用药专家委员会, 中国药师协会. 冠心病合理用药指南(第2 版) [J].中国医学前沿杂志(电子版), 2018, v.10(06):7-136.

3. 顾复生. 硝酸酯的临床应用及评价[J]. 中国实用内科杂志, 2002, 22: 458-459.4. 吴宗贵,李舰南,樊民,等. 静脉应用二 硝酸异山梨酯 和5-单 硝酸异山梨酯 抗心肌缺血起效时间的临床研究[J]. 上海医学,2003, 26: 625-627.

本文首发：医学界临床药学频道

本文作者：师春焕

本文审核：王树平 主任药师

责任编辑：Vanjay 孙颖