继RATIONALE 307和RATIONALE 304研究取得成功之后，百济神州自主研发的PD-1单抗百泽安®（替雷利珠单抗）通过口头报告的形式在2021年AACR上发布了RATIONALE 303研究的中期分析数据。至此，替雷利珠单抗成为全球唯一在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线或二线全人群获益的PD-1单抗，也是国内自主研发的PD-1单抗中唯一在肺癌Ⅲ期临床研究中取得总生存期（OS）主要终点阳性结果的药物，展现了替雷利珠单抗作为肺癌免疫治疗突出的疗效及安全性。医脉通特邀RATIONALE 303研究的主要研究者之一，来自电子科技大学附属四川省人民医院王晓珊教授，解读RATIONALE 303研究数据，分享临床实践经验。
专家简介
王晓珊
电子科技大学附属四川省人民医院肿瘤中心副主任医师/医学博士
四川省医学会肿瘤学专业委员会委员
中国南方肿瘤临床研究协会肺癌专业委员会委员、青年委员会委员
四川省女医师协会乳腺癌专委会委员
四川省抗癌协会抗癌药物专委会委员
2017第24届亚太肿瘤年会（韩国首尔）大会口头发言并获得“Travel Grant”奖
2018入选中国CSCO“100名优秀中青年医师”奖并赴日本交流
2018日本肿瘤年会壁报交流及亚洲临床肿瘤联盟青年交流
2019美国AACR壁报交流
2020美国ASCO年会口头发言
擅长胸部肿瘤（肺癌、乳腺癌）的综合诊治
主要研究方向为肿瘤放疗免疫微环境基础与临床
承担在研基金一项，第一作者已发表SCI及核心期刊论文数篇
NSCLC 二/三线治疗：
疾病负担较重，治疗需求未满足
王晓珊教授谈到，免疫治疗开启了中国NSCLC治疗的新篇章。目前国内已有免疫治疗药物获批用于一线治疗NSCLC，但受制于治疗水平、药物可及性、用药人群筛选等客观原因，仍有许多适合使用免疫治疗的NSCLC患者未能在一线治疗中使用免疫治疗。
对于未能在一线使用免疫治疗的患者，指南推荐二线可使用免疫单药治疗，患者仍有机会从免疫治疗中获益，且不良反应较化疗更低。在中国，目前仅有纳武利尤单抗获批用于二线NSCLC的治疗，二线治疗选择相对匮乏，且进口药物对于部分患者来说经济负担较重。由于人口基数较大，二线NSCLC疾病负担较重，治疗需求亟需更多关注，希望能有更多基于中国人群大样本的免疫治疗Ⅲ期研究数据为临床提供高级别的循证医学证据和更多的治疗药物选择。
RATIONALE 303研究：
OS主要终点阳性，生存获益全面提升
王晓珊教授介绍，RATIONALE 303研究是一项随机、开放性、多中心的全球Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗对比多西他赛用于治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二/三线局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性。该研究在全球10个国家入组了805例患者，以2：1的比例随机入组至替雷利珠单抗单药治疗组或多西他赛对照组。
图1 RATIONALE 303研究设计
结果显示，与化疗组相比，替雷利珠单抗单药治疗显著延长患者OS，二/三线治疗的患者中位OS达到近1年半（17.2m vs. 11.9m），死亡风险下降36%；2年OS率为化疗组的1.6倍（39.4% vs. 25.0%）。并且，无论PD-L1表达，患者全人群获益，PD-L1≥1%的患者，死亡风险下降42%，PD-L1<1%的患者，死亡风险亦可下降26%。此外，与既往许多免疫治疗单药研究不同，在RATIONALE 303研究中，OS曲线在早期就分开，意味着在治疗的初期阶段患者即可获益。
图2 RATIONALE 303研究OS结果
近期疗效方面，替雷利珠单抗单药治疗组客观缓解率（ORR）是化疗组的3倍以上（21.9% vs. 7.0%），中位缓解持续时间（DoR）是化疗组的2倍以上（13.5m vs. 6.2m）。
图3 RATIONALE 303研究缓解情况
安全性方面，替雷利珠单抗单药治疗组不良反应发生率普遍低于化疗组，未出现新的安全性信号，尽管替雷利珠单抗的治疗周期在化疗组的2倍以上（9.4个周期 vs. 4.5个周期），但免疫相关不良反应发生率低，3级以上治疗相关的不良反应发生率仅为14%，显著低于化疗组的66%。
图4 RATIONALE 303研究安全性
替雷利珠单抗：
独特结构，带来晚期NSCLC免疫治疗新策略
王晓珊教授提到，基于RATIONALE 303研究的优异数据，替雷利珠单抗二/三线治疗NSCLC的新适应症上市申请已获国家药品监督管理局（ NMP A）受理，与已经获批的晚期鳞状NSCLC一线适应症、即将获批的晚期非鳞NSCLC一线适应症共同为中国NSCLC患者提供自主原研创新药的完整方案。
替雷利珠单抗作为全球唯一做过抗体Fc段改造的PD-1单抗，有效避免了抗体依赖细胞介导的细胞吞噬作用(ADCP)效应，最大限度减少与巨噬细胞的FcγR结合，最大程度保留效应性T细胞数量及功能，提升疗效的同时减少副作用。RATIONALE 303研究的结果再次证实了Fc段改造带来的临床获益，为中国二/三线NSCLC患者带来了更安全、更有效的选择。
实践出真知：立足临床，服务患者
王晓珊教授分享到，电子科技大学附属四川省人民医院作为RATIONALE 303研究的研究中心之一，在2018年6月启动该研究项目，于2019年6月完成最后一例患者入组。总体而言，本中心的研究数据与全球研究数据基本一致。替雷利珠单抗在NSCLC 二/三线使用的过程中的安全性较为突出，免疫治疗相关不良反应发生率低，本中心未出现≥3级免疫治疗相关不良反应和严重的治疗相关不良反应。替雷利珠单抗作为肺癌免疫治疗的一颗新星，将为更多的患者带来更大的获益。
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