醚类分子广泛存在于天然产物以及药物成分中，手性醚类化合物往往具有非常好的生物活性（Scheme 1a）。传统合成手性醚类化合物的方法主要是Williamson反应以及Mitsunobu反应。然而，对于此类反应来讲，手性中心的构建主要是依靠光学活性的烷基卤代烃或者烷基醇类前体。另一方面，由于S N 2机理的内在限制，大位阻的手性醚类化合物很难通过此类方法合成。虽然α位具有手性醚的羰基化合物具有广泛的应用，但是由于羰基化合物存在烯醇异构，因此对羰基化合物直接进行α位手性醚化具有不小的挑战。

从合成的角度讲，将亲核类型的羰基α位和亲核类型的醇直接进行反应是不可行的。但是，如果将羰基α位亲核性的碳通过氧化的方式反转为亲电性的碳，则可以实现羰基α位和醇类化合物的偶联反应。基于这样的策略，Singh课题组在手性Brønsted碱的作用下实现了3-溴吲哚酮类化合物的手性芳醚化反应。此外，Corey课题组采用类似的策略实现了(R)-bupropion（安非他酮）的合成（Scheme 1b，up）。

除了对羰基α位的碳进行氧化类型的反转，另外一种方式是对含氧化合物直接进行反转。例如，List课题组最近报道了磷酸催化对苯醌类化合物与环酮类化合物的1,6-加成反应合成手性对苯二酚醚的方法。尽管实现了苯醌作为亲电试剂氧化不对称醚化反应，但是此类反应的底物范围也仅仅局限于苯醌类化合物（Scheme 1b, down）。

最近，在有机催化领域，极性反转的策略重新被有机化学家所关注。基于此，丹麦名校奥胡斯大学的Karl Anker Jørgensen课题组以苯醌类化合物与醛类化合物原位生成的对苯二酚醚作为反应的中间体，以手性双胺类化合物作为反应的催化剂，实现了醛类化合物与其它亲核试剂的对映选择性α位醚化（Scheme 1c）。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202105721）。

Scheme 1.a) Selected natural products and pharmaceuticals containing chiral ethers. b) Umpolung approaches for α-etherification and previous work on organocatalytic asymmetric α-aryloxylations. c) This work: Aminocatalytic enantioselective α-etherification of aldehydes with various oxygen-based nucleophiles.

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

起初，作者设想以额外的基于氧的亲核试剂实现对外消旋醌醚中间体I的对映选择性取代（Scheme 2）。作者认为可以通过额外加入氧基亲核试剂来拦截动态瓦尔登型循环从而实现这一反应。但是，在此类反应中，氢醌的结构和反应性与外加氧亲核试剂（特别是酚类）的结构和反应性相似，这使得它们之间的分子区分具有挑战性。比较有利的是，缺电类型的对苯并氢醌是一种特殊类型的酚类，显示出非常强的酸性。因此，将对苯二酚醚的亲核性与外部亲核试剂的亲核性仔细匹配是至关重要的。

Scheme 2.Interceptinga dynamic Walden-type cycle with a hydroxyl containing nucleophile.

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者对反应条件进行了详细的优化（Table 1）。首先，以烷基醛类化合物1a和对硝基苯酚3a作为模板底物进行反应条件的考察。结果显示，不同取代的苯醌对反应的收率和对映选择性有较大的影响。其中，四氟取代的苯醌可以取得最好的对映选择性。此外，降低温度虽然可以增加对映选择性，但是收率会明显降低。最后，通过对其它反应条件（添加剂、苯醌用量、时间、温度）的优化，可以取得61%的收率和89%的ee值。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者对不同取代的醛类化合物和酚类化合物进行了底物适用范围的考察。不同取代的酚类化合物可以取得中等的收率和较好的对映选择性。此外，通过反应条件的改变，也可以实现其它醇类化合物的对映选择性转化（Scheme 3）。最后，作者对手性的产物(R)-4aa进行了衍生化的研究。

Scheme 3.Enantioselective α-etherification of aldehydes1with hydroxyl-containing nucleophiles3.

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：Jørgensen课题组以苯醌类化合物与醛类化合物原位生成的对苯二酚醚作为反应的中间体，在手性双胺的催化下，实现了醛类化合物与外加基于氧的亲核试剂的对映选择性α位醚化。

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