▎药明康德内容团队编辑

自闭症、精神分裂症等与神经发育障碍有关的疾病有着复杂的遗传因素，患者也有一系列不同的症状。然而研究人员注意到，有些症状在多种神经发育障碍中普遍存在，例如学习障碍和注意力缺陷。麻省理工学院（MIT）的研究人员最近发现，尽管导致疾病的因素可能因人而异，但认知障碍的背后可能有着同样的神经机制。

这项研究今日在神经科学领域权威学术期刊Neuron上发表。研究人员通过小鼠研究揭示，在自闭症或精神分裂症患者中发生突变或缺失的一些基因，在丘脑（thalamus）“殊途同归”地造成了相似的神经环路功能障碍。这意味着只要能开发药物来修复这一环路，就有望治疗多种不同的精神障碍。

领衔这项研究的冯国平教授指出：“这项研究为认知障碍揭示了新的环路机制，并且指出了开发新疗法的未来方向——不根据患者表现出的综合行为，而是根据背后的神经生物学机制，来划分不同的患者。”

▲冯国平教授（图片来源：McGovern大脑研究所）

近年来的研究表明，位于大脑深处的丘脑，不仅参与了感觉信息传递，在学习和记忆的形成过程中也扮演一定的角色。科学研究发现，与认知障碍有关的一些基因，常在这个脑区高度表达。尤其是许多自闭症和精神分裂风险基因，表达在丘脑的前背侧核（anterodorsal thalamus，简称AD）。

冯国平教授领导的小组对自闭症风险基因Ptchd1进行了长期研究。当他们利用CRISPR-Cas9技术抑制小鼠丘脑AD中的Ptchd1基因表达，观察到动物出现了记忆障碍。

利用新颖的技术追踪丘脑AD的神经投射，研究人员发现，丘脑AD区与大脑中另一个被称为压后皮层（retrosplenial cortex，简称RSC）的区域相连，并确认这一环路对于编码记忆必不可缺。当Ptchd1基因缺失，这一环路被破坏，小鼠就记不住曾在某个房间遭到过电击，说明它的空间恐惧记忆出现了问题。

▲来自丘脑前背侧核的神经元（红色）揭示了前丘脑复合体中这一细分区域的独特三角结构。绿色为邻近的丘脑网状核神经元，蓝色是该区域的细胞核DAPI染色（图片来源：参考资料[1]；Image credit: Dheeraj Roy and Ying Zhang）

研究人员还在这项研究中发现，丘脑中另一个被称为前腹侧（简称AV）的部分也参与了记忆形成。有意思的是，与邻近的AD区不同，从AV到RSC的神经连接调节的是记忆的特异性，也就是让我们把某个记忆片段从类似特性的记忆片段中区分开来。

共同第一作者Dheeraj Roy博士说：“这些实验表明，丘脑中相邻的两部分对记忆形成的贡献并不相同。这一点出乎我们的意料。”

不仅是Ptchd1，研究人员对另一个与自闭症有关的基因，以及三个与精神分裂症有关的基因进行了相同的实验，在所有小鼠中看到了相似的结果：减少这些基因的表达后，都会造成记忆障碍。

▲本研究的图示（图片来源：参考资料[1]）

更重要的是，这些基因减少表达后，都会造成丘脑AD区的神经元过度兴奋。研究人员认为，这些结果解释了为什么这几种基因突变或缺失时患者可能都有记忆障碍。关于学习和记忆的主流理论认为，学习的过程就是形成记忆时产生的突触（即神经连接）得到增强。

“当动物在学习时，这些神经元必须加强它们的放电活动，加强的程度与学习的程度有关。而一个简单的解释就是，如果神经元在基线状态时已经被过度激发，很可能无法通过学习进一步增加活动。”共同第一作者张颖博士解释。

▲该研究有望带来治疗多种精神障碍的新方法（图片来源：123RF）

基于这一机制，研究人员通过实验验证了一种恢复认知的策略。他们设法人为降低了丘脑AD神经元的过度兴奋，使几种基因突变小鼠重新具有了正常的认知功能。尽管研究人员在实验中采用的化学遗传方法尚未获批用在人类身上，但研究人员说，还有其他可能的方式靶向这一神经环路。

“有很多遗传因素和环境因素可能导致特定的疾病，但归根到底，这些因素必须引起某类神经元变化，影响相关神经环路，才会出现特定的行为。”冯国平教授说，“从治疗的角度看，在这种情况下，我们或许不会去追踪单一的分子，因为它们可能是因人而异的，只和一小部分患者有关；然而，在往上一层的细胞层面或环路层面，患者有更多的共通特性。”

参考资料：

[1] Dheeraj Roy et al., (2021) Anterior Thalamic Dysfunction Underlies Cognitive Deficits in a Subset of Neuropsychiatric Disease Models. Neuron Doi:

[2] Some brain disorders exhibit similar circuit malfunctions, Retrieved June 30, 2021, from https://news.mit.edu/2021/circuit-brain-disorders-0630

新冠病毒专题

癌症突破

智慧之光

| | | 血检 | | | | | | | | | | | | | | | | | |

热门前沿