撰文丨十一月
责编丨酶美
莱昂纳多·迪卡普里奥（来自网络）
“五月不减肥，六月徒伤悲”，但小编没想到七月这么快就要来了。你说大家都是一样的吃饭，为什么感觉有人就身材苗条，有人就会胖成玩水枪的小李子呢？当然了，小编并不是说小李子胖了有什么不好，他胖了之后似乎演技更好了，《荒野猎人》的出演一举将小李子送上奥斯卡影帝的宝座（求生欲极强的小编）。所以让我们只从科学研究的角度来讨论一下人群中肥胖症是如导致的，究竟是因为对美食的追求还是BMI（Body mass index）的不挽留？抑或是有些什么写在基因中不为人知的秘密？为了揭开这一问题的答案，美国制药公司Luca A. Lotta团队与Aris Baras团队合作在Science发文题为Sequencing of 640,000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity，通过对645,626人的大规模DNA外显子组测序揭示了未知的人类肥胖生物学中控制体重的基因。
在全球范围内，肥胖症（Obesity）已经成为一个巨大的且不断增长的疾病负担。了解身体肥胖的遗传和分子基础可以为发展安全有效的治疗干预策略提供新的思路，同时人类基因研究可以为生物学肥胖症的发生以及治疗提供可能的见解。身体脂肪是一种高度遗传的特征，对小鼠模型【1-3】以及人类极端早发性肥胖模型【4】的研究已经揭示了瘦素-黑皮质激素（Leptin-melanocortin）系统对食欲调节的影响。
前文提到的BMI指的是身体质量指数，计算方式是BMI=体重（kg）÷身高（m）2，是用来衡量人体胖瘦程度以及健康程度的一个参考数值，一般认为BMI数值超过28或者30则是肥胖。此外，先前的研究通过身体质量指数的全基因组关联分析（Genome-wide association studies，GWASs）发现多基因对肥胖遗传基础的贡献，确定了数千种常见的遗传变异，同时这些研究表明中枢神经系统对BMI调节存在广泛的影响【5,6】。
关于人类肥胖症相关基因的分析主要方式，其一是通过极端肥胖症表现型家系或则病例收集后进行候选基因或者外显子组测序，其二是通过在人群中对肥胖症相关基因位点进行阵列基因分型分析。在本工作中，作者们通过对英国、美国以及墨西哥人群中超过64万人的多种族外显子组测序关联研究揭开了人群中影响BMI的“基因密码”。
通过对三个队列的外显子组荟萃分析结果，作者们共鉴定发现了16个基因的外显子中罕见的非同义变异与全基因组水平的BMI相关。这16个基因中，有两个基因MC4R（Melanocortin 4 receptor）（Cell争鸣 | 检测“减肥福音”MC4R罕见突变的基因分型可靠吗？）【7】以及PCSK1（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 1）【8】已知与单基因肥胖症的成因相关，有两个基因GPR151（G protein-coupled receptor 151）以及GIPR（Gastricinhibitory polypeptide receptor）的罕见编码基因变体曾经被发现与BMI的相关【9】。16个基因中有五个基因引起了作者们的兴趣，这五个基因分别是先前提到的GIPR、GPR151、MC4R以及GPR75 （G protein-coupled receptor 75）、CALCR（calcitonin receptor），它们是广泛表达在脑部以及中枢神经系统中的五个G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）。GPCRs人类基因组中最大的一类药物靶点【10】。
作者们将目光集中在了GPR75基因之上，因为该基因是编码在跨物种大脑中高度表达的GPCR，而且在作者们的外显子组分析中，该GPCR是与较低BMI之间存在最大效应的关联（图1）。GPR75预测的功能丧失型变体突变型在人群中存在比例大约是万分之四，突变型携带者的BMI显著降低，而且体重大约会低5.3kg或者低更多。总之，作者们的大规模外显子测序分析以及功能丧失型预测结果发现GPR75与较低的BMI有很大的关联效应，而且功能缺失的关联归因于GPR75而非附近的其他转录本。
图1 GPR75的蛋白质截短变异与人类较低的体重指数相关
为了进一步验证GPR75影响身体质量指数这一结果，作者们将出现频率最多的两种预测的功能缺失型GPR75在体外的细胞系中进行表达，发现截短版本的GPR75会造成细胞中的滞留，导致完全的功能丧失（图2）。为此，作者们提出了一个假设即单倍体不足或者截短蛋白会破坏其功能，这可能会解释GPR75截断之后与较低的BMI之间的相关性。
图2 GPR75以及两种高频出现截短形式GRP75在细胞中表达模式的变化
进一步地，为了对GPR75的功能进行进一步探究，作者们在高脂饮食诱导的肥胖症小鼠模型中进行了Gpr75的敲除。作者们发现敲除Gpr75之后能够抵抗得住高质饮食诱导的肥胖症，防止小鼠高脂饮食造成的葡萄糖以及胰岛素代谢的异常。而且，缺少一个拷贝的Gpr75+/-小鼠体重会降低25%，而缺少两个拷贝的Gpr75-/-则会造成44%的体重减少，而且Gpr75的而缺失也会造成瘦素/脂联素比率的显著降低（图3）。
图3 Gpr75缺失的小鼠模型体重显著降低且依赖于Gpr75的拷贝数
总的来说，该结果表明人群中的大规模外显子组测序可以在识别效应编码变异关联以及药物靶点方面的强大功能。同时，通过进一步地细胞生物学以及小鼠模型的建立，作者们发现抑制GPR75可能是治疗肥胖的一种策略以及药物开发新“抓手”。
值得一提的是，该工作发表后，Science发表观点文章对该文章进行了高度评价，称“大规模DNA外显子测序分析揭开了肥胖症的生物学机制”。同时该观点文章也对该工作的局限性进行了讨论，BMI作为一项衡量身体胖瘦以及健康程度指标并非完全精确，还需要更多的参数对因果关系进行论证。但该工作仍然为我们揭开新的肥胖症相关的“基因密码”，为肥胖症的药物开发以及分子机理的研究提供了新的见解。
原文链接：
https://doi.org/10.1126/science.abf8683
参考文献
1 Zhang, Y. et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 372, 425-432, doi:10.1038/372425a0 (1994).
2 Fan, W., Boston, B. A., Kesterson, R. A., Hruby, V. J. & Cone, R. D. Role of melanocortinergic neurons in feeding and the agouti obesity syndrome. Nature 385, 165-168, doi:10.1038/385165a0 (1997).
3 Huszar, D. et al. Targeted disruption of the melanocortin-4 receptor results in obesity in mice. Cell 88, 131-141, doi:10.1016/s0092-8674(00)81865-6 (1997).
4 Montague, C. T. et al. Congenital leptin deficiency is associated with severe early-onset obesity in humans. Nature 387, 903-908, doi:10.1038/43185 (1997).
5 Frayling, T. M. et al. A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity. Science (New York, N.Y.) 316, 889-894, doi:10.1126/science.1141634 (2007).
6 Locke, A. E. et al. Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology. Nature 518, 197-206, doi:10.1038/nature14177 (2015).
7 Yeo, G. S. et al. A frameshift mutation in MC4R associated with dominantly inherited human obesity. Nature genetics 20, 111-112, doi:10.1038/2404 (1998).
8 Jackson, R. S. et al. Obesity and impaired prohormone processing associated with mutations in the human prohormone convertase 1 gene. Nature genetics 16, 303-306, doi:10.1038/ng0797-303 (1997).
9 Turcot, V. et al. Protein-altering variants associated with body mass index implicate pathways that control energy intake and expenditure in obesity. Nature genetics 50, 26-41, doi:10.1038/s41588-017-0011-x (2018).
10 Hauser, A. S., Attwood, M. M., Rask-Andersen, M., Schiöth, H. B. & Gloriam, D. E. Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nature reviews. Drug discovery 16, 829-842, doi:10.1038/nrd.2017.178 (2017).
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