峰回路转，“骨”舞新生——地舒单抗一举遏制严重疼痛，成为肺癌骨转移的新选择|放疗|治疗|肺癌|肿瘤|骨转移

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地舒单抗疗效优越，在晚期肺癌骨转移治疗中尽显实力。

骨骼是晚期肿瘤最常见的转移部位之一，骨转移常预示着患者生存期的缩短，而且骨转移引起的骨相关事件（SREs）还会严重影响患者日常生理功能和生活质量 [1-2] 。因此，一旦发生骨转移后，除了坚持常规的抗肿瘤治疗，患者还必须及时启动骨保护治疗，以预防SREs的发生。既往中国患者可选择的抗骨转移的药物主要是双磷酸盐，随着地舒单抗的上市，患者迎来新的治疗选择。

本病例由四川省肿瘤医院张硕医生提供，该病例患者因多处骨转移伴疼痛先接受双膦酸盐治疗，疗效不佳后更换为地舒单抗，经治后患者症状快速改善，骨破坏范围缩小，疼痛基本消失。

病例简介

一般情况：

患者女，56岁，因“腰痛伴行走困难1月，外院CT提示右肺占位”入院。

患者入院前1月无明显诱因出现腰部持续性隐痛，无牵涉性痛，无发热，无咳痰、胸闷、气紧等呼吸道症状。

体格检查：卡氏功能状态评分（KPS）为60分，疼痛数字评分（NRS）为7分，面容焦虑，轮椅推入病房，肢体活动受限，翻身及直立行走困难，右肺下叶呼吸音减低。

实验室检查：

生化指标：血钙 2.38mmol/L，血磷1.12mmol/L，碱性磷酸酶127U/L。

PET-CT检查（2020年7月17日）结果显示：右肺下叶后基底段分叶状软组织结节影，大小约3.3cm*2.8cm*2.7cm，SUV最大值为6.4，平均值为5.7。右侧肺门及纵膈（气管隆突下）多发增大淋巴结影，最大直径约为1.3cm，放射性摄取增高，SUV最大值为4.2，平均值为3.3。肝脏多发大小不等结节状低密度影，放射性摄取增高，SUV最大值为4.7，平均值为4.0。颈6椎体棘突、胸骨柄、胸10及12椎体、右侧髋臼、双侧髂骨、右侧股骨头、双侧股骨上段多发骨质破坏，放射性摄取异常增高，SUV最大值为9.6，平均值7.7。

图1. 2020年7月17日PET-CT检查

肝脏结节穿刺活检（2020年7月27日），结合免疫组化结果符合腺癌。免疫组化：CK7（+），CK20（-），HEP（-），TTF-1（+），NapsinA（+），P63（-），CDX-2（-），GATA-3（-）。

右侧胸水液基涂片（2020年7月29日）：可见少许异性细胞，考虑为癌细胞。

右侧髂骨占位穿刺活检（2020年7月30日）：镜下为横纹肌及脂肪组织，横纹肌组织间查见几个上皮样细胞，不排除肿瘤。

EBUS引导下行“11Ri淋巴结”穿刺活检（2020年8月5日）：可见非小细胞癌细胞。免疫组化支持为腺癌：CK7（+），CK5/6（-），TF-1（+），P63（-），P40（-），Napsin（+）。基因检测：EGFR基因19外显子19-Del基因突变（为药敏突变Ct值为21.67），PD-L1 TPS 0%，CPS 0。

临床诊断

右肺下叶腺癌（cT3N2M1c，IVB期）伴肝、骨多发转移（EGFR19 Del突变，PD-L1阴性）。

治疗经过

精准抗癌——三代EGFR-TKI直击EGFR+肿瘤，用药至今

治疗初期，患者接受贝伐珠单抗10mg/kg+培美曲塞500mg/㎡+顺铂75mg/㎡一线治疗，后基因检测结果回报EGFR 19外显子突变，改为采用三代EGFR-TKI奥希替尼病情控制良好，持续使用至今。

峰回路转——地舒当关，病灶缩小、癌痛退散

患者入院后于2020年7月23日开始使用双膦酸盐（因卡膦酸二钠10mg）治疗，7月28日开始采用IGRT技术，针对肿瘤原发及转移病灶予以放疗，具体剂量：GTV1（右肺下叶）：62Gy/9f（32Gy/4f+30Gy/5f），GTV2（肝顶叶）：50Gy/9f（20Gy/4f+30Gy/5f），GTV3（T9）：37.5Gy/9f（20Gy/4f+17.5Gy/5f），GTV4（T10）：36Gy/9f，GTV5（T12）：28Gy/6f（20Gy/5f+8Gy/1f），GTV6（L1）：8Gy/1f，GTV7（L3）：20Gy/5f，GTV8（胸骨柄）：30Gy/6f，GTV9（髂骨）：49Gy/13f（24Gy/8f/4d+25Gy/5f）。患者疼痛症状稍有减轻，但NRS评分仍有6分。期间进行两次影像学评价（8月11日及8月28日）CT显示，胸腰椎及右侧髂骨溶骨性骨质破坏伴有周围软组织肿块，部分较前明显，范围进行性扩大。

经查房讨论后于2020年9月23日开始使用地舒单抗（120mg q4w）治疗，并继续针对病灶修改计划加量照射。地舒单抗治疗3个周期后再次复查CT（2020年12月16日）：T9、T12、L3椎体骨质破坏范围较地舒单抗治疗前缩小，骨质密度较前增高，疗效评估为部分缓解（PR）。右侧髂骨骨质破坏范围较地舒单抗治疗明显缩小，软组织肿块体积明显缩小，疗效评估为PR。

图2. 地舒单抗治疗前后影像学检查

图3. 地舒单抗治疗前后影像学检查

胸腹增强CT复查结果显示：右肺下叶结节、肝顶叶结节较前减小，双侧部分肋骨、部分胸腰椎、胸骨柄、骨盆构成骨，破坏范围较前缩小。

图4. 地舒单抗治疗前后影像学检查

经过6周期的地舒单抗治疗后，患者疼痛症状基本消失，NRS评分降为0-1分，可自行行走，活动自如。

表1. 地舒单抗治疗前后患者疼痛评分变化、主诉及症状的变化

病例总结和思考

放射治疗是目前缓解骨转移疼痛最有效的治疗手段之一，过去临床常辅助予以双膦酸盐药物预防不良骨事件的发生，但对于溶骨性破坏的患者，往往疗效有限。目前，骨转移靶向药物地舒单抗的上市和临床应用，及其与放疗结合，更高效的控制了骨转移病灶的发展，并缓解了患者的临床症状。

本例患者为肺癌骨转移患者，骨转移病灶以溶骨性破坏为主且伴有软组织肿块，入院时疼痛明显。起始给予双膦酸盐抗骨转移治疗、并予以一阶段放疗后疼痛有所减轻，但未达到临床预期疗效，且治疗1个月后，影像学检查提示部分骨转移病灶骨破坏加重，疾病进展。遂改为地舒单抗治疗，同时行二阶段放疗加量。

治疗过程中患者疼痛症状逐渐减轻，肢体活动能力逐渐恢复，3个周期后复查CT，多处椎体及右侧髂骨溶骨性破坏范围较前缩小，骨质破坏区域表现为成骨性改变，疗效评估为部分缓解。地舒单抗治疗6个周期后，疼痛基本消失。同时经过局部放疗和分子靶向治疗，CT显示肺部原发病灶和肝部转移病灶较前也明显缩小。

以上疗效评价提示本例患者综合治疗方案取得成功。尤其是该患者为多处椎体骨转移伴有溶骨性破坏，椎体压缩性骨折等不良骨事件发生风险率较高，及时更换地舒单抗明显改善了患者生活质量且降低了不良骨事件的发生，其与局部放疗的联合作用，可能进一步增加控制骨转移的疗效，值得开展更多的临床研究进一步探讨。

病例提供医生简介

张硕医师

电子科技大学附属四川省肿瘤医院肿瘤放射肿瘤整合医学病区主治医师、博士

成都市抗癌协会多原发和不明原发性肿瘤专业委员会委员

专家点评

晚期肺癌合并骨转移的比率高达30%-40%，在控制原发疾病的同时，骨改良药物的应用显得尤为重要 [2] 。RANKL/核因子κB受体活化因子/骨保护素（RANKL/RANK/OPG）信号通路在肿瘤骨转移中发挥重要的调节作用，早期阻断该通路能有效阻止SRE的发生。地舒单抗是核因子κB受体活化因子配体（RANKL）的全人化单克隆抗体，可阻断RANKL/RANK/OPG信号通路，从而抑制破骨细胞的形成、生存和功能，发挥防治骨转移SREs的作用 [3] 。此外，地舒单抗不经肾脏代谢，安全性高；皮下注射，给药方便快捷，极大提高了临床治疗的依从性。相比唑来膦酸，地舒单抗在晚期乳腺癌骨转移患者、去势抵抗前列腺癌骨转移患者以及其他实体瘤骨转移患者中均能有效延缓首次SREs的时间，降低SREs的发生风险 [4-6] 。基于地舒单抗优越的临床疗效，国内外多项指南均推荐地舒单抗用于治疗晚期肿瘤骨转移患者 [7-9] 。

本例患者使用地舒单抗治疗后疼痛症状明显改善，骨转移灶代谢下降，骨质破坏范围缩小，体现了地舒单抗对溶骨性骨转移和骨痛的良好疗效，也期待未来能有更多与放疗联合的临床研究成果来指导用药方案的合理优化。

点评专家简介

阴骏教授

电子科技大学附属四川省肿瘤医院肿瘤整合医学综合治疗病区副主任医师、博士、硕导

中国临床肿瘤学会（CSCO）神经系统肿瘤专委会委员

中国医师协会脑胶质瘤专委会委员

四川省抗癌协会肿瘤精准医学临床转化专委会常委

四川省抗癌协会肿瘤科普专委会委员

西部放射治疗协会理事

西部放射治疗协会放射外科专委会委员

成都市抗癌协会头颈中枢肿瘤专委会常委

成都市抗癌协会肿瘤整合医学专委会副主任委员