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2021年7月7日，中信湘雅联合安徽医科大学、四川大学和复旦大学，通过多中心合作方式，在The American Journal of Human Genetics上以长文形式联合发表了题为Bi-allelic Mutations of DNAH10 Cause Primary Male Infertility with Asthenoteratozoospermia in Humans and Mice 的研究论文。该研究通过全外显子测序结合基因编辑的敲除和敲入小鼠模型，首次揭示了轴丝内动力蛋白臂组分编码基因DNAH10是导致精子鞭毛发育畸形的新致病基因。
精子鞭毛组装是一个非常复杂的过程，有众多基因参与，组装异常可以导致精子形态异常合并运动能力降低，从而导致临床上常见的弱畸形精子症。作为弱畸精子症的一个亚型，精子鞭毛多发形态异常（MMAF）主要表现为精子尾部鞭毛的多种畸形（包括短尾、卷尾、弯尾、不规则尾部等形态），同时伴有精子活力降低或数目的减少。研究显示这类患者主要由遗传缺陷所致，目前共鉴定到24个导致MMAF的致病基因，这些致病基因仅能解释约2/3的MMAF人群，是否还存在新致病基因，对于了解精子鞭毛组装的分子机制，明确这些男性不育病人的生殖干预方案以及遗传风险评估，均具有重要的意义。
中信湘雅、安徽医科大学、四川大学和复旦大学组织的多中心团队，通过对643例汉族男性MMAF患者进行了全外测序，分析发现5例MMAF患者同时携带DNAH10基因的双等位突变（图1），生物信息学分析表明所有这些突变位点都是罕见的并且具有较强的致病性。
图1 DNAH10基因突变的鉴定及家系分析
病人精子活动力及形态学分析发现，DNAH10突变患者的精子活动力明显降低，尾部呈现出典型的MMAF表型，超微结构和免疫荧光结果显示患者精子鞭毛轴丝内动力蛋白臂丢失（图2）。此外，Dnah10敲除小鼠和模拟患者点突变的敲入小鼠均重现了患者的MMAF表型，突变雄鼠睾丸和附睾的HE染色分析发现Dnah10敲除/敲入均导致精子发生异常。临床上这类患者只能通过ICSI助孕生育后代，该研究发现的携带DNAH10突变的3个病例在接受了ICSI干预治疗后有2例获得了良好的妊娠结局，提示DNAH10基因变异导致的弱畸精子症可以通过ICSI辅助生殖技术进行干预和治疗。
图2 DNAH10基因缺陷导致鞭毛轴丝内动力蛋白臂丢失
中南大学谭跃球教授和安徽医科大学曹云霞教授为该论文的共同通讯作者。复旦大学张锋教授、四川大学许文明教授、中南大学林戈教授为共同资深作者。中信湘雅生殖与遗传专科医院涂超峰博士、张前军副研究员、复旦大学丛江珊博士、安徽医科大学贺小进教授、四川大学郑睿博士为该论文的共同第一作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2021.06.010
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