Circ Res-IF17+1区：浙二团队在脓毒症诱发心功能障碍的治疗及其机制研究方面取得进展|休克|心功能|炎症|脓毒症|血管

【写在前面】：在国家自然科学基金项目（批准号：81971860、81772110）等资助下，浙江大学医学院附属第二医院心血管内科王建安、徐银川团队与重症医学科张召才团队合作，在脓毒症诱发心功能障碍的治疗及其机制研究方面取得进展。研究成果以“减少肝源性血管紧张素原可改善脓毒症诱发的心功能障碍（Loss of Hepatic Angiotensinogen Attenuates Sepsis-Induced Myocardial Dysfunction）”为题，于2021年7月9日在线发表于《循环研究》（Circulation Research,IF17.367）。

【期刊简介】

图片源自杂志官网

杂志主页链接

（网址https://www.ahajournals.org/journal/res）

【接收范围及审稿周期】

是一个与心血管系统相关的基础机制研究论坛，包括生物化学、生物物理学、细胞生物学、分子生物学、遗传学、病理学、生理学和药理学。该杂志发表与基础心脏和血管生物学有关的最高质量的手稿，并鼓励提交使用最先进方法来阐明人类疾病机制的工作。特别欢迎转化研究和产生基本见解的临床研究；促进我们对疾病基础和治疗机制的理解的人类或人体组织研究是一个特别强调的领域。

非OA期刊，半月刊，审稿周期一般为2~5个月。版面费选择非OA$35 per page，OA$3,520(有很多选项)。

【题目及作者信息】

Loss of Hepatic Angiotensinogen Attenuates Sepsis-Induced Myocardial Dysfunction

【摘要】

原理：肾素-血管紧张素系统(RAS)是一个复杂的维持正常生理功能的调节网络。RAS在脓毒症诱导的心肌功能障碍(SIMD)中的作用尚不明确。血管紧张素原(AGT)是RAS的独特前体，并产生所有的血管紧张素肽。AGT在SIMD发展中的作用和机制尚未明确。

目的：为了确定AGT在SIMD中的作用，并探讨其潜在的机制。

方法与结果：腹腔注射脂多糖(LPS)或盲肠结扎和穿刺(CLP)均显著提高了肝脏、心脏和血浆中的AGT丰度。缺乏肝细胞来源性AGT(hepAGT)，而不是心肌细胞来源性AGT(carAGT)，可减轻小鼠的脓毒性心功能障碍和延长生存时间。进一步的研究显示，hepAGT对SIMD的影响部分与循环中血管紧张素II(AngII)的产生增强相关。此外，在心脏成纤维细胞(CF)中，hepAGT被LDL受体相关蛋白1(LRP1)内化，随后通过angii独立的途径激活NLRP3炎症小体，最终通过抑制心肌细胞中Sarco(endo)质网Ca（2+）-atpase酶2a(SERCA2a)的丰度来促进SIMD。

结论：HepAGT通过Angii依赖和Angii独立的通路促进SIMD。我们确定了一个肝-心轴，通过它，AGT调节SIMD的发展。我们的研究可能为SIMD提供一个潜在的新的治疗靶点。

Highlights

图文摘要

【前言】

脓毒症是由细菌等病原生物侵入机体引起的全身炎症反应综合征，常导致器官功能障碍，其住院患者死亡率约为10%，而脓毒性休克患者的死亡率约为40%。尽管近年来抗感染治疗和器官功能支持技术取得了长足的进步，但脓毒症的病死率依然居高不下。心功能障碍是其常见的一种并发症，脓毒性休克合并心功能障碍患者的死亡率高达70-90%。因此，临床上迫切需要新的有效方法来治疗脓毒症诱发的心功能障碍。

该研究团队采用腹腔注射脂多糖与盲肠结扎穿孔方式构建了脓毒症诱发心功能障碍的小鼠模型，并利用肝细胞特异性血管紧张素原（AGT）敲除和心肌细胞特异性AGT敲除两种转基因小鼠，证实了肝源性AGT的下调，而非心肌细胞局部产生的AGT，可减轻脓毒性休克小鼠的心功能障碍，并延长其存活时间。进一步分子机制研究发现，肝源性AGT，一方面通过增加血浆血管紧张素II的浓度来提高血浆中白介素-1β（IL-1β）的水平，从而引起心肌损伤；另一方面，AGT通过低密度脂蛋白受体相关蛋白1被心脏成纤维细胞摄取，继而直接激活NLRP3炎症小体促进IL-1β释放，并通过IL-1β受体抑制心肌细胞中肌浆/内质网Ca2+-ATP酶2a的表达，进而导致心功能障碍。

该研究发现了肝细胞来源的AGT通过血管紧张素II依赖和非依赖两种途径调控脓毒症所诱发心功能障碍的“肝—心”轴，并且通过动物模型验证了肝细胞特异性敲除AGT可以改善脓毒症诱发的心功能障碍，提示了肝源性AGT有可能成为脓毒症诱发心功能障碍的潜在治疗靶点。

【结果部分】

1.脂多糖(LPS)给药诱导的脓毒症小鼠模型的肝脏、心脏和血浆中血管紧张素原(AGT)丰度增加。

2.肝细胞源性血管紧张素原(hepAGT)的缺乏可减轻脂多糖(LPS)诱导的脓毒性小鼠模型的心肌功能障碍。

3.在脂多糖(LPS)诱导的脓毒症小鼠模型中，缺乏心肌细胞源性血管紧张素原(carAGT)的心肌功能障碍没有影响。

4.全身血管紧张素II(AngII)的抑制再现了肝细胞来源的血管紧张素原(hepAGT)缺乏对脓毒症诱导的心肌功能障碍(SIMD)的影响。

5.非心肌细胞（非CM）细胞积累肝细胞来源性血管紧张素原(hepAGT)并引发血管紧张素II(AngII)独立机制。

6.低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1）是血管紧张素原（心脏成纤维细胞(AGT)内化所必需的。

7.通过LDL受体相关蛋白1(LRP1)内化的血管紧张素原(AGT)激活了心脏成纤维细胞(CF)中的NLRP3炎症小体。

8.血管紧张素原(AGT)介导的心脏成纤维细胞(CF)NLRP3炎症小体的激活通过抑制心肌细胞(CM)中Sarco(endo)质网Ca（2+）-ATPase2a(SERCA2a)的丰度而降低心脏功能。

9.肝细胞源性血管紧张素原(hepAGT)导致脓毒症诱导的心肌功能障碍(SIMD)的潜在机制。

【结论与讨论】

目前的研究表明，脓毒性肝脏中AGT丰度的增加可通过两种途径导致心功能恶化。AngII依赖的通路表明，hepAGT产生的血浆AngII增加了全身IL-1β的产生和释放，随后导致心脏损伤。AngII非依赖通路显示，肝脏来源的AGT在CF中被LRP1内化，随后通过激活成纤维细胞NLRP3炎症小体通路，抑制CM中的SERCA2a的丰度，从而导致心肌功能障碍（图9）。因此，我们的研究强调了肝源性AGT作为SIMD治疗的潜在靶点。

【加入中医药交流群】添加小编微信邀请加入，也可由群友邀请加入，欢迎广大老师、朋友加入我们，加群请告知专业和单位。小编微信：1278317307

单体药理-IF11.5-中医科学院等揭示雷公藤红素减轻肥胖和抑郁症共病通过结合杏仁核HnRNPA1

2021-08-02

复方药理-南中医揭示阳和汤抑制大鼠自身免疫性甲状腺炎机制

2021-07-30

复方药理:当归补血汤抗贫血小鼠配伍机制及物质基础的代谢组学和网络药理学研究

2021-07-29

北中医联合中医科学院应用协同模块对分析揭示稳心颗粒汤配伍机制

2021-07-27

期刊假网站、假SCI收录期刊你遇到过吗？投稿时提高警惕

2021-07-26

最新全球学术排名 | 中科院全球第1，浙大首进前20；南大力压清华；生命领域华大基因表现出色