北京报告一例肺炭疽病例，需大家引起警惕|呼吸道|炭疽|皮肤炭疽|肺炎|肺炭疽|脑膜炎

来源于北京疾控、uptodate

据北京市疾病预防控制中心消息，8月9日北京市报告1例外地来京就诊肺炭疽病例。病例来自河北省承德市围场满族蒙古族自治县。在当地有牛、羊及其制品接触史。发病4天后由救护车转运来京就诊。病例已在医院隔离治疗，所有管控措施均已落实。

炭疽的临床表现及诊断

引言

炭疽由炭疽芽胞杆菌(Bacillus anthracis，也称为炭疽杆菌)引起，在美国是一种不常见的疾病。1980-2000年，上报给美国疾病预防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)的炭疽病例仅有7例[1]。2001年，美国发生22例与生物恐怖主义(bioterrorism, BT)相关的确诊或疑似炭疽病例，是通过邮寄含有炭疽杆菌芽胞粉末的信件所致[2-4]。美国此后偶尔也有散发炭疽病例，例如患者在制作传统鼓乐器时接触受污染的动物皮毛。

本文将总结炭疽的临床表现及诊断。炭疽的发病机制、流行病学、治疗和预防详见其他专题。

临床表现

有3种主要的炭疽综合征：皮肤炭疽、吸入性炭疽及消化道炭疽[5-7]。

皮肤炭疽 — 皮肤炭疽是这种病最常见的类型。炭疽杆菌芽胞侵入皮下后，可出现自然发生的皮肤炭疽病例，这通常是接触患病动物或受染动物制品所致。皮肤割伤或擦伤会增加皮肤感染的易感性[8-10]。芽胞会形成繁殖体并增殖，具有抗吞噬作用的荚膜可促进局部扩散。

皮肤炭疽的潜伏期通常为5-7日，范围为1-12日[11,12]。然而，在前苏联斯维尔德洛夫斯克的一场炭疽暴发期间，患者在接触芽胞气溶胶后，最长达13日才发生皮肤炭疽[13]；据报道，在阿尔及利亚的一场暴发中，中位潜伏期为19日[14]。

超过90%的皮肤炭疽病灶发生于暴露部位的皮肤，如面、颈、手臂和手部。疾病初期为小而无痛但常伴瘙痒的丘疹，会迅速扩大并发展成中央水疱或大疱，随后破溃糜烂，留下有黑色凹陷性焦痂的无痛性坏死性溃疡(图片 1)[8]。因释放毒素，常出现周围组织广泛水肿及区域淋巴结肿大和淋巴管炎(图片 2)。焦痂伴周围广泛性水肿是皮肤炭疽病的标志。

皮肤病变可伴有全身性症状，包括发热、不适及头痛[11]。在2001年的生物恐怖袭击事件中，有1例7月龄患儿出现了微血管病性溶血性贫血、血小板减少、凝血病及肾功能障碍；经抗菌药物治疗后这些表现得到缓解[15]。

在过去，使用抗菌药物治疗后皮肤炭疽的病死率低于1%；然而，如果不接受恰当治疗，死亡率可高达20%[16]。

在2009年和2010年里，苏格兰的海洛因使用者炭疽暴发，大多数患者都发生了皮肤及软组织感染(skin and soft tissue infection, SSTI)。

吸入性炭疽 — 吸入性炭疽由吸入含有炭疽杆菌芽胞的微粒所致。在有受污染动物制品(如羊毛、毛发或兽皮)的环境中工作时，若炭疽芽胞雾化，则可能发生这种情况。吸入性炭疽也可由吸入作为武器和蓄意释放的芽胞制剂引起。

如果吸入的空气传播微粒直径大于5μm，则能被生理性阻挡于鼻咽部或被黏液纤毛系统清除。相反，若吸入的颗粒直径小于5μm，则能沉积在肺泡管或肺泡中[11,17]。炭疽杆菌芽胞可被肺泡的巨噬细胞吞噬，并被转运至纵隔淋巴结。芽胞可在此处生长、繁殖并释放毒素，从而导致引流肺部的胸腔淋巴结的出血性坏死，这会引起出血性纵隔炎，偶尔还可引起坏死性肺炎[18]。随后病原菌变为血行播散，引起菌血症和(在部分病例中)脑膜炎。

估计吸入性炭疽的潜伏期为1-7日，但据1979年斯维尔德洛夫斯克暴发的报道，致命病例的潜伏期可长达43日[13]。来自单个病例报告的信息提示，吸入性炭疽潜伏期可短至1日[19]。该病例报告描述，1961年1名纺织厂的办公室职员在进入工厂一间受严重污染、满是尘埃的梳棉间后1日发生了吸入性炭疽；她以前很少进入工厂。

在2001年美国生物恐怖袭击事件期间，确定暴露至症状发作之间的时间范围为4-6日，平均为4.5日[20,21]。在灵长类动物的研究中，有在暴露后最长达100日时于肺部发现芽胞[22]，并且在气溶胶暴露后接受30日抗菌药物治疗的灵长类动物中，有在实验性气溶胶暴露后最长达58日时发生吸入性炭疽[23]。

该病的病程通常为双相。吸入性炭疽的前驱症状为非特异性且因人而异，所以该病的评估和诊断比较复杂[5,24,25]。早期症状，如肌痛、发热及不适，可能与流感的症状类似。然而，也可能存在多种不太像流感的症状，如恶心、咯血、呼吸困难、吞咽痛或胸痛[26]。前驱症状平均持续4-5日，随后迅速进入暴发性菌血症期，出现进行性呼吸道症状，包括严重的呼吸困难、低氧血症，以及休克[9,19]。

爆发期是本病的灾难性阶段，所有患者几乎在数日内死亡。一旦发展至暴发期，现代化的重症治疗似乎并不能改变结局。然而，若在疾病的前驱期即开始抗菌药物治疗，则治疗可取得成功[13,19,21,26]。例如，2001年美国生物恐怖袭击事件的11例受害者中有6例(55%)治疗成功，但需要机械通气或气管造口术的5例患者无一存活[20]。

临床医生面临的挑战是在前驱期恰当地治疗患者，但炭疽是一种表现无特异性且因人而异的罕见疾病。影像学检查有助于建立诊断。认为继发于纵隔炎的纵隔增宽是吸入性炭疽的典型改变(影像 1)，在与2001年生物恐怖袭击事件相关的最初10例患者中，有7例出现这种改变[21,27]。

吸入性炭疽时所见到的其他胸片检查结果包括肺门异常、肺部浸润或实变，以及胸腔积液。在与2001年生物恐怖袭击事件相关的所有11例患者中，均有1个或以上这些异常的记录。但这些异常通常不明显，11例患者都在疾病早期拍摄了胸片，有3例被解读为正常[21,28,29]。

与任何炭疽类型一样，血行播散可导致其他器官系统的病变，包括出血性脑膜炎和黏膜下消化道病变[9,18]。吸入性炭疽通常致命；1900-2005年的全球文献报道了71例患者，除2001年生物恐怖袭击事件中的6例幸存者外，其余全部死亡，死亡率为92%[26]。

消化道炭疽 — 消化道炭疽表现为以下两种形式之一：口咽型炭疽或胃肠道型炭疽。据报道，炭疽杆菌可感染消化道从口腔至升结肠的所有区域。进食未煮熟的感染炭疽的动物肉后可引发消化道炭疽，该病具有家庭群聚性暴发或点源暴发的趋势。

胃肠道受累比口咽部病变更多见，但其发病率可能被低估，因为该病主要发生在医疗水平低下的地区。据估计，其潜伏期为1-6日[30]。进食后，炭疽芽胞会感染消化道上皮细胞。坏死性溃疡通常与皮肤焦痂相似，其周围是受感染肠段及其相邻肠系膜的广泛水肿；肠系膜淋巴结可能出现肿大和出血[16,31]。溃疡可发生在胃、食管和十二指肠，可能导致消化道出血。据估计，消化道炭疽的病死率范围为4%-60%[11,32]。较低的病死率估计值来自乌干达和泰国公共卫生官员对点源暴发的研究，在这2个国家，许多人会进食未煮熟的死于炭疽的动物肉。大多数进食未煮熟动物肉的人会出现胃肠炎，口服抗菌药物即可治愈。

一项病例系列研究介绍了黎巴嫩的超过100例胃肠道炭疽患者[31]。疾病起病时通常表现为无力、头痛、低热、面部潮红和结膜充血。随后出现各种强度的腹痛、恶心、呕吐，以及较轻度的腹泻。通常，患者此时会出现腹水和血容量不足。之后，腹痛往往会加剧，患者会出现腹水和低血压进行性加重。手术时，通常在远端小肠和/或近端结肠发现节段性病变。虽然未提及存活率，但大多数患者(甚至是需要手术的患者)都存活了下来。

口咽型炭疽较为少见，也是发生在食用未煮熟的受污染肉之后。可出现水肿病灶，这种病灶在1-2周内进展为覆盖有假膜的坏死性溃疡。口咽部和颈部可能出现水肿和痛性肿胀，伴颈部淋巴结肿大、咽炎和发热[30,32,33]。该病所致死亡率较高，即使使用了胃肠外抗菌药物治疗亦是如此[33]。

脑膜炎 — 已在皮肤炭疽、吸入性炭疽及消化道炭疽病例中有过出现脑膜炎的报道[34]。约1/2的吸入性炭疽患者将会出现出血性脑膜炎[18]。脑脊液分析可显示蛋白质升高(70%)、葡萄糖降低(37%)，以及革兰染色结果阳性(77%)及培养结果阳性(81%)(图片 3)[34]。脑实质出血可能非常严重，以致腰椎穿刺发现血性脑脊液，这可能与创伤性穿刺相混淆。随后可迅速出现谵妄或昏迷，另外难治性癫痫发作、颅神经麻痹和肌阵挛亦有报道[6,34]。一项回顾性研究纳入44例病历记录完整的病例，75%的患者在就诊24小时内死亡，总生存率仅为6%[34]。

注射性炭疽 — 注射吸毒者中出现过炭疽暴发。2009年12月至2010年12月间，苏格兰的119例海洛因使用者中暴发炭疽，47例确诊病例中有93%出现SSTI[35]。除1例外，所有患者均无皮肤炭疽的典型焦痂，与皮肤炭疽和细菌性SSTI典型病例相比，大多数患者存在不成比例的水肿。25例患者接受了外科清创术。22例(55%)患者有胃肠道受累，14例(33%)患者有中枢神经系统受累，2例(5%)有呼吸道受累。部分患者出现了全身性炭疽感染的特点，如出血性脑膜炎、多器官衰竭和出血素质。

注射性炭疽暴发的流行病学详见其他专题。

诊断

通常会分离出炭疽杆菌种。然而，由于炭疽感染在美国罕见，大多数临床微生物学实验室不能提供完整的诊断性试验系列来进行理想和快速的炭疽诊断。完全识别通常需要将分离菌送到参考实验室，并且可以理解大多数临床实验室的怀疑指数低。所有类型的炭疽都属于公共卫生事件且吸入性炭疽进展迅速，因此患者可能或很可能存在炭疽时，医生应向相关实验室说明此事，并尽快与州卫生部门及其辅助单位配合进行诊断性评估，辅助单位即合适的实验室反应网络(Laboratory Response Network, LRN)参考实验室[36]。

有几种诊断性试验。与检查其他病原体相同，大多数临床机构仍然是依靠标准的培养和药敏试验，不过大多数临床实验室仅能推定鉴定为炭疽杆菌，需要在参考实验室进行确认。病原体可通过免疫组织化学(immunohistochemical, IHC)染色法直接观察来进行鉴定[37,38]。标准或实时聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)可用于各种标本类型的检测，包括血培养、组织样本和血液样本[39]，但这种方法在医疗保健机构中并非广泛可用。

分子检测可快速区分炭疽杆菌及其近亲菌，苏云金杆菌(Bacillus thuringiensis)。在急性感染后期或恢复期，可定性和定量检测保护性抗原(protective antigen, PA)的抗体[40,41]。对分离菌可相对迅速地进行全基因组测序，可将分离菌中发现的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)与来自世界大部分地区的SNP进行比较[42]。SNP分析证实了其有助于追踪欧洲海洛因使用者炭疽流行中发现的分离菌的来源[43]，以及追踪2001年美国邮局寄出的掺杂炭疽信件的可能来源[44]。参考实验室的检测能力已经得到大幅改善，而初级临床检测能力却无这种情况。

诊断标准 — 2001年，美国CDC制定了炭疽的暂行病例定义。

炭疽的确诊病例定义为：患者的临床表现符合炭疽，且该患者的分离株经实验室确认为炭疽杆菌或通过基于至少2项其他支持性检测(采用检测炭疽杆菌的非培养性方法进行)的实验室证据。支持性实验室检测方法包括LRN PCR试验、组织的IHC染色技术，以及通过酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)检测到抗PA免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)G[45]。

疑似病例是指临床表现相符、但未分离出炭疽杆菌且仅有1项支持性检测为阳性，或是指临床表现相符、流行病学上与炭疽杆菌确切暴露有关、但无确切实验室证据[45]。

实验室反应网络 — 实验室反应网络(LRN)于1999年由美国的CDC、公共卫生实验室协会(Association of Public Health Laboratories, APHL)、联邦调查局(Federal Bureau of Investigation, FBI)和美国陆军感染性疾病医学研究所(United States Army Medical Research Institute of Infectious Diseases, USAMRIID)建立，旨在对包括炭疽杆菌在内的某些病原体进行快速鉴定[36]。该LRN是哨点实验室、参考实验室和国家级实验室这种关联性层次结构的一部分。在美国的50个州均有LRN参考实验室(通常是州公共卫生实验室)。

样本收集和运输 — 应通过与当地微生物实验室、州卫生部门和LRN参考实验室商议来建立标本处理和运输的细节。总之，应当遵循以下指导：

●粪便、痰、胸腔积液、脑脊液和血液等标本的储存温度为2℃-8℃

●拭子在室温下保存

●新鲜组织样本需冷冻

●福尔马林固定的标本在室温下保存

用于PCR试验的血液标本最好应该用含有乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA)或枸橼酸盐但不含肝素的抗凝管收集。芽胞杆菌属的分离株可采用大多数非选择性实验培养基在室温下运输。有关标本类型、容量和运输条件的具体信息已总结于表(表 1)。

根据临床综合征的诊断方法

吸入性炭疽

与常见呼吸道感染的区分 — 区分潜在的吸入性炭疽病例与更常见的疾病[如，社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)、流行性感冒和流感样疾病(influenza-like illnesses, ILI)]十分重要。正如上面提到的，这可能较为困难。若患者存在流感，针对该病的检验结果为阳性则可减轻对炭疽的担忧。流行病学背景也很重要，特别是关于职业史和兴趣爱好(如，鼓乐制作者)方面或与其他病例存在关联时(如发生疑似生物恐怖袭击事件)。

2001年的生物恐怖袭击事件阐明了筛查吸入性炭疽的重要性，因为一旦出现症状，成功治愈的机会较小。与CAP或ILI比较，更常与吸入性炭疽相关的临床征象包括呼吸急促、恶心、呕吐、神志改变、苍白或发绀，以及血细胞比容大于45%[27,46]。相反，更常提示ILI的症状包括鼻溢和咽痛[46]。在有相符的临床背景时，若胸片示纵隔增宽且无法解释，应想到吸入性炭疽的可能性。其他放射影像学检查结果的特异性较低，可能不足以对未受怀疑的散发病例起到帮助，但是这类检查结果在炭疽暴发情况下或在有确切暴露风险的情况下，则对诊断是有帮助的。在2001年的炭疽暴发中，与CAP患者相比，胸腔积液在吸入性炭疽患者中更常见[47]。虽然几乎所有的吸入性炭疽患者的胸片都为异常，但这些异常改变有时很轻微，在初期时可能被忽略。因此，在疾病早期，即使胸片解读为正常，也不能排除吸入性炭疽的诊断。

对疑似吸入性炭疽患者的诊断性试验推荐如下：

●在抗菌治疗前获取的血液标本，应送常规培养并送LRN实验室行PCR试验

●若有胸腔积液，应行革兰染色、培养和PCR

●有脑膜刺激征的患者应抽取脑脊液行革兰染色、培养和PCR

●采集急性期和恢复期的血清标本进行血清学检查

●如果其他检测结果为阴性，对胸膜和/或支气管活检进行IHC

在大规模伤亡事件中，尤其是资源有限时，脑膜炎可能需要根据临床标准来诊断[48,49]。

对疑似皮肤炭疽患者的诊断性试验推荐如下：

●对于水疱病变，用2个棉拭子从未破的水疱中取水疱液，一个送革兰染色和培养，另一个送PCR试验

●对于焦痂，应掀起边缘，用2个棉拭子在焦痂下面旋转搽拭后送检，一个送革兰染色和培养，另一个送PCR试验

●对于溃疡，用2个盐水浸湿的棉拭子在溃疡基底部取样后送检，一个送革兰染色和培养，另一个送PCR试验

此外，对于所有患者的丘疹或水疱(包括邻近皮肤)的全层钻孔活检，标本放置于10%福尔马林液中送检组织病理学和IHC。对于未接受抗菌药物治疗或治疗时间不足24小时的患者，应取第2次活检标本送行革兰染色、培养和PCR试验[12,37,38]。