益方生物提交科创板IPO申请，拟募资24.09亿元|egfr|受体|小细胞|细胞|肿瘤

8月12日，上交所官网显示，益方生物科技（上海）股份有限公司（以下简称“益方生物”）冲刺IPO获上交所已问询。中信证券为其保荐机构，本次拟募资24.09亿元。后台回复“益方生物”即可下载招股书。

（一）本次募集资金用途

新药研发项目18.998亿元；总部基地建设项目5.096亿元；

（二）在研产品管线

益方生物立足中国具有全球视野的创新型药物研发企业，聚焦于肿瘤、代谢疾病等重大疾病领域。发行人以解决尚未满足的临床需求为理念，致力于研制出具有自主知识产权、中国创造并面向全球的创新药物，持之以恒地为患者提供更加安全、有效、可负担的治疗方案。

截至本招股说明书签署日，在研产品名称、所处研发阶段总结如下表所示：

靶向药与传统抗肿瘤药相比，具有能够实现个性化治疗、副作用小的特点，可以明显改善非小细胞肺癌患者的预后，靶向抗肿瘤药在晚期非小细胞肺癌治疗中起着越来越重要的作用。

（三）主要产品以及竞争市场

1.BPI-D0316（第三代 EGFR 抑制剂）：治疗 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌小分子靶向药，与贝达药业合作

（1）基本情况

BPI-D0316 是发行人自主研发的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌。

（2）作用机理

EGFR 是一组具有酪氨酸激酶（TK）活性的表皮生长因子家族的细胞表面受体，与特异性配体如表皮生长因子（EGF）和转化生长因子 α（TGF-α）等生长因子结合后形成同源二聚体。二聚体的形成使蛋白质构象发生改变，导致酪氨酸激酶（TK）激活及受体自动磷酸化，从而激活下游一系列信号传导通路（包括 PI3K、RAS、JAK 等），产生细胞增殖效应。

EGFR 基因的突变会导致细胞过度增殖，形成肿瘤。EGFR 抑制剂可通过竞争性结合 EGFR，阻断 EGFR 与三磷酸腺苷（ATP）的结合并抑制其活化，从而阻断下游的信号通路，并抑制肿瘤细胞增殖。EGFR 现已经成为非小细胞肺癌治疗的主要靶点之一，中国非小细胞肺癌患者中约 40% 携带 EGFR 敏感突变。

（3）产品竞争优势及特点

1）与已经上市的第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼对比，BPI-D0316 从分子设计上避免了一个带来主要副作用的代谢物的产生，提示可能在安全性和耐受性方面更具优势。临床试验显示，BPI-D0316 的腹泻副作用发生率与公布的奥希替尼数据相比明显减少。

2）临床前研究显示，BPI-D0316 对 EGFR T790M 的抑制作用强，对野生型 EGFR 抑制较弱，选择性较强。

3）临床前研究显示，BPI-D0316 在动物体内可以穿透血脑屏障进入脑组织，提示对临床上脑转移的患者有效。在 BPI-D0316 的临床试验中，已观察到多例有脑转移的肿瘤病人获益。

（4）第三代 EGFR 抑制剂创新药分析

EGFR 已经成为非小细胞肺癌治疗的主要靶点之一。全球非小细胞肺癌患者的 EGFR 基因平均突变率约为 35%，中国非小细胞肺癌患者的 EGFR 基因突变率约为 40%。针对 EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌，目前已有三代不同的小分子靶向药，具体情况如下：

第一代 EGFR 抑制剂：上市药品包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，为可逆的靶向药物。可通过与三磷腺苷（ATP）竞争结合 EGFR 激酶的结构域，达到抑制其活化的效果。虽然其疗效显著，但大多数患者都会在使用药物 9-14 个月后出现耐药性。

第二代 EGFR 抑制剂：上市药品包括阿法替尼和达克替尼，为不可逆的靶向药物。由于其利用共价键不可逆结合 EGFR 激酶活性中心位点，临床效果较第一代 EGFR 抑制剂有所提升，能够一定程度上克服耐药性问题。但第二代阿法替尼在临床试验中患者并没有展现出更佳的总体生存率，同时还会带来严重的副作用，例如腹泻、皮疹等，并且无法克服在用药一年左右出现耐药性的问题。

第三代 EGFR 抑制剂：上市药品包括奥希替尼、阿美替尼及伏美替尼，不仅可以克服由于 T790M 基因突变导致的耐药，而且对野生型 EGFR 的抑制较弱，耐受性良好。目前已上市的第三代 EGFR 靶向药物，能够作为有效的一线及二线治疗用药。

目前中国第三代 EGFR 抑制剂竞争格局如下所示：

2.D-0502（口服SERD）：治疗ER阳性、HER2阴性的乳腺癌小分子靶向药

（1）基本情况

D-0502 是发行人自主研发的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），用于治疗雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的乳腺癌。

（2）作用机制

雌激素与其受体（ER）结合后，受体经历构象变化，形成二聚体；二聚体能够进入细胞核，并与靶基因启动子中的雌激素应答元件（ERE）结合从而启动基因转录，并促进细胞增殖。SERD 可以与雌激素竞争结合雌激素受体（ER），一方面通过阻止 ER 二聚体阻断和靶基因 ERE 结合；另一方面 SERD 和 ER 结合形成的不同的二聚体构象，从而被细胞内蛋白降解系统的泛素酶识别，加速 ER 蛋白的降解，降低了细胞内 ER 的浓度。

（3）产品竞争优势及特点

1）临床前研究和临床试验显示，D-0502 的生物利用度高，口服吸收好，人体内暴露量高，D-0502 与哌柏西利（CDK4/6 抑制剂）联用没有药物相互作用，不影响各自的药代动力学（PK），有望成为内分泌治疗的一线治疗方案。

2）临床试验显示，D-0502 没有出现同类在研产品产生的视力障碍和心跳过缓的副作用，也没有骨髓抑制作用，展现出良好的安全性。临床前研究显示， D-0502 没有观察到其他抗雌激素类药物（例如：他莫昔芬等）对子宫内膜产生的增厚作用，这种作用可能增加子宫内膜癌发生的风险。

3）临床前研究和临床试验显示，D-0502 对雌激素依赖的肿瘤细胞增殖的抑制活性（IC50）和人体内的暴露量（AUC）均高于绝大多数临床竞争品，提示在相同剂量下，本产品在人体内达到的暴露量高，活性强。

(4）竞争情况

目前所有在研的 SERD 靶向药均为口服，相比氟维司群的注射剂，口服药物可以提高患者的依从性。

注：全球靶向药竞争概览剔除仅在中国大陆境内开展临床试验的情况

相比国际市场，中国进入临床试验阶段的口服 SERD 靶向药数量较少。其中，仅有发行人一家中国企业开展的是国际多中心临床试验。中国口服 SERD 靶向药竞争概览如下：

3.D-0120（URAT1 抑制剂）：用于治疗高尿酸血症及痛风的小分子靶向药

（1）基本情况

D-0120 是发行人自主研发的尿酸盐转运体 1（URAT1）抑制剂，用于治疗高尿酸血症及痛风。

（2）作用机理

尿酸是嘌呤代谢的产物，其水平升高会导致高尿酸血症，而尿酸在人体内的代谢水平与肾脏尿酸盐重吸收转运蛋白有关。尿酸盐重吸收转运蛋白包括尿酸盐转运体 1（URAT1）等。URAT1 位于近曲小管的管腔膜上，负责将尿酸盐从小管液（尿液）中重吸收到近曲小管细胞。URAT1 抑制剂可以通过抑制尿酸盐的重吸收，从而促进尿酸从体内的排泄并降低血尿酸水平。

（3）产品竞争优势及特点

1）临床前研究和临床试验显示，D-0120 对 URAT1 的抑制作用强，在人体给药后显著降低血液中尿酸水平，治疗效果随剂量增加而增加，最高时尿酸水平降低近 70%。

2）临床试验显示，D-0120 单剂量从 5mg 到 40mg 给药在人体内安全性耐受性较好，提示治疗剂量窗口大。

3）临床试验显示，D-0120 与非布司他联用有协同降尿酸作用，联用效果比单药明显增强。联用没有影响各自药物的血药浓度，没有增加毒性和副作用，显示两个药物没有药物相互作用。

(4）市场竞争

目前在全球范围内获批使用的尿酸盐转运体 1（URAT1）抑制剂主要有苯溴马隆、雷西纳德和 Dotinurad。苯溴马隆最早由法国的 Labaz 公司研发，最先在德国、法国、日本等国上市，但因其严重的肝毒性，未在美国获批。苯溴马隆是中国主要使用的 URAT1 抑制剂药物，中国痛风治疗指南推荐其作为一线治疗用药或根据患者情况与黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）联合使用。

目前，全球及中国范围内在研的 URAT1 抑制剂的情况如下：

4.D-1553（KRAS G12C 抑制剂）：用于治疗非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症的小分子靶向药

（1）基本情况

D-1553 是发行人自主研发的一款 KRAS G12C 抑制剂，用于治疗带有 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症。KRAS 信号传导在细胞生长及存活中非常重要，KRAS 突变阳性广泛存在于多个高致死率癌种中，约有 30%的非小细胞肺癌患者，约有 40%-50%的结直肠癌患者及 80%-90%的胰腺癌患者存在 KRAS 突变阳性。G12C 是 KRAS 最常见的突变之一，根据一项在 NEJM8上发表的跨种族研究分析显示，KRAS G12C 突变发生在约 14%的非小细胞肺癌，约 4%的结直肠癌以及约 3%的胰腺癌患者中；

（2）作用机理

KRAS 基因负责编码并合成 KRAS 蛋白，该蛋白负责将细胞外的信号传导至细胞核并导致细胞的生存、增殖和分化；当 KRAS 突变阳性导致蛋白持续被激活，其中活化后的 KRAS 可激活下游通路，促使细胞不断增殖，形成肿瘤。其中包括控制细胞生成的 PI3K-AKT 信号通路，控制细胞增殖的 RAS-RAF-MEK-ERK 信号通路以及 Ral GEF 信号通路。KRAS 抑制剂通过阻止 KRAS 的活化来切断下游信号通路，从而抑制细胞增殖。

（3）产品竞争优势及特点

1）临床前研究显示，D-1553 单药对多种肿瘤模型有效，具有广谱抗 KRAS G12C 突变肿瘤的作用，不仅能够抑制肿瘤的生长，更能够引起肿瘤消退，意味着临床患者将会获益。D-1553 在同类在研产品中表现出对 KRAS G12C 突变细胞株更强的抑制活性和更好的选择性，提示临床有效剂量的窗口较大。

2）临床前研究显示，D-1553 和靶向治疗及化疗药物等联用，能够更有效的抑制肿瘤生长，联用效果比单药明显增强。

3）临床前研究显示，D-1553 生物利用度较高，血浆蛋白结合率低，与同类在研产品相比，预计在同样剂量下 D-1553 的人体血液中游离药物暴露量更高，能实现更好的临床效果。

（4）临床在研的 KRAS-G12C 创新药物研究

截至本招股说明书签署日，国际上有 5 款 KRAS G12C 抑制剂处于临床阶段，其中除发行人 D-1553 产品外，其他国际临床在研 KRAS G12C 抑制剂的研发没有中国公司参与。国际在研 KRAS G12C 抑制剂的管线情况如下：

（四）业绩意义研发费用

2018 年度、2019 年度及 2020 年度，发行人研发费用分别为 9,592.18 万元、 13,259.28 万元和 100,791.97 万元；

2018 年度、2019 年度及 2020 年度，发行人归属于母公司普通股股东的净亏损分别为-10,311.64 万元、 -9,498.59 万元和-105,344.88 万元

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来源：招股书、官网等。

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