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对于预测及延缓axSpA结构进展，我们有了哪些新发现？一起来回顾EULAR 2021相关精彩内容吧！

中轴型脊柱关节炎（axSpA）是一种以累及中轴骨骼（包括骶髂关节和脊柱）为主的慢性炎症性疾病。虽然它始于炎症，却并非终于炎症。在axSpA进展过程中，不可逆的结构损伤可能导致患者身体残疾并加重其疾病负担。如何有效预防和延缓axSpA结构进展是我们在治疗中需要不断探索和优化的方向。

在众多领域学者和专家们的不懈努力下，我们对axSpA疾病的认知越来越深入，其结构进展的奥秘也正一步步被揭开。在今年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会中，许多与此相关的最新研究进展亮相，引发了众多专家的深入思考及讨论。会议虽已落幕，但精彩不容错过，本期我们将梳理会议中有关骨结构进展的热点内容，一起来回顾吧！

这些风险因素需注意！

TA们是结构损伤发生的高危因素！

尽管不是所有的axSpA患者都会发生结构功能的破坏，但我们却不可对此掉以轻心[1]。根据疾病谱，axSpA可进一步被分为放射学阴性axSpA（nr-axSpA）和放射学阳性axSpA（r-axSpA），r-axSpA又被称为强直性脊柱炎（AS）[2-3]。而据相关文献资料报道，随访2-10年间，约12%-59%的nr-axSpA患者将进展至放射学阳性的AS，出现不可逆的结构损伤，导致活动受限和功能障碍——这并非是一种小概率事件，需要引起我们的重视[4-5]。

那么，问题来了，我们是否可以通过一些预测手段来判断患者发生结构损伤的可能性大小？截至目前，已有多项研究针对axSpA影像学进展的预测因素进行了分析探索[1]。研究发现患者特征（如吸烟、肥胖等）、疾病活动度、生物标记物[C反应蛋白（CRP）]以及基线期影像学表现（如基线期骨赘形成，或MRI示附着点存在炎症改变并随后出现脂肪沉积）都与疾病病程中的影像学进展高度相关（表1），这些高危因素的存在提示患者病情可能快速进展，进而发生骨结构损伤，需及早介入治疗。

表1：axSpA影像学进展预测因素

ESR：红细胞沉降率，又称血沉；MMP-3：基质金属蛋白酶-3；VEGF：血管内皮生长因子；ASDAS：强直性脊柱炎疾病活动度评分；BASDAI：强直性脊柱炎疾病活动指数；MRI-BME：磁共振成像中所示的骨髓水肿（炎性变化）

理想很丰满，现实太骨感——

延缓结构进展，势在必行却任重道远

尽管临床常以骨赘形成作为提示axSpA/AS进展的重要指标，但骨赘形成已经造成了骨结构的破坏[6]，而结构破坏一旦发生很难逆转，因此早诊早治显得尤为重要。

实际上，axSpA患者结构进展存在治疗的“机会窗口”，即在早期炎症阶段予以积极的干预治疗，最大程度地预防结构损伤的发生，改善患者的预后和生活质量[6]。

然而，临床诊疗的现实情况如何呢？国内的小样本研究显示，超六成AS患者已出现脂肪沉积或骨赘（图1）[7-8]，国外研究也有类似结果（表2）[9-18]。这说明，在实际临床诊疗中，有相当比例的axSpA/AS患者存在结构损伤及进一步加重的风险。

图1：国内研究显示，有相当比例AS患者存在结构损伤及进一步加重的风险

表2：多项研究发现，AS或axSpA患者基线已存在较高比例的脂肪病变及韧带骨赘[10-19]

结构损伤是axSpA/AS患者预后不良的主要原因，延缓结构进展势在必行。早期抑制炎症和抑制新骨形成是阻止影像学进展的有效途径。然而，作为治疗AS的一线药物，非甾体抗炎药（NSAIDs）延缓结构进展的疗效尚存在争议[19-20]，2020年的荟萃分析结果提示，NSAIDs对AS结构进展可能并没有抑制作用[21]。

生物制剂是否能为预防axSpA患者的骨结构破坏带来曙光？肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂是当前在AS生物治疗领域中被广泛应用的一种生物制剂。既往多项研究表明，TNF-α抑制剂延缓结构进展的疗效不尽如人意：患者在持续治疗下，虽炎症得到了良好的控制，但脂肪沉积却依然在病程中显著增加[22-25]。近两年EULAR以及美国风湿病学会（ACR）发布的最新研究显示，TNF-α抑制剂对影像学进展的延缓作用具有“延迟效应”，在治疗开始后的2-4年疗效方得以显见，治疗4年以上疗效显著（图2）[26-27]。

图2：TNF-α抑制剂治疗AS，延缓影像学进展的效果存在“延迟效应”

那么，有没有办法能够更快更好地抑制影像学进展？

“瞄准”核心机制，

在延缓结构进展的道路上有望更进一步

新骨形成是AS特征性表现，也是其发生结构进展的病理基础之一。病理性新骨形成的出现可能造成关节的骨性融合和强直，是患者发生功能障碍的主要原因。而新骨形成与炎症、脂肪病变密切相关，两者同时存在将极大地促进新骨形成并推动影像学进展[28-30]。

白介素-17A（IL-17A）作用机制以及靶向治疗是目前AS领域中的热点研究方向。其在AS发病机制中的多个环节，尤其在新骨形成过程中发挥重要作用并参与骨代谢的调控。在今年EULAR年会中，有研究者报告了使用IL-17A抑制剂治疗2年的r-axSpA（AS）患者未出现明显的影像学进展，总体平均进展水平较低[31]。这说明，靶向抑制IL-17A能有效延缓AS结构进展。

司库奇尤单抗是国内首个、也是目前唯一一个获批用于治疗AS的IL-17A抑制剂。多项研究结果显示，司库奇尤单抗具有延缓AS影像学进展的作用：

缓解椎体边缘炎症情况、减少脂肪沉积——一项观察研究表明，司库奇尤单抗治疗94周后，可有效减少AS患者椎体边缘的炎症损伤和脂肪沉积（图3） [31] 。

图3：司库奇尤单抗治疗94周，有效减少AS患者椎体边缘炎症损伤以及脂肪沉积

减少新生骨赘的形成——MEASURE 1研究共纳入371名患者，其中249名患者接受司库奇尤单抗治疗，安慰剂组122例。＞80%司库奇尤单抗组的患者治疗2年未出现新生骨赘。其中，97%基线无骨赘患者以及73%基线伴韧带骨赘的患者在2年治疗期内未出现新生骨赘（图4）[10]。

图4：MEASURE1研究显示，司库奇尤单抗治疗可减少新生骨赘的生成

此外，有研究就各种生物制剂治疗2年后对AS患者结构进展的影响进行了横向对比分析[13,33]。结果显示，司库奇尤单抗组Stoke强直性脊柱炎脊柱评分（mSASSS）均值变化最低（图5），意味着其延缓影像学进展的效果良好。

图5：各种生物制剂对AS患者影像学进展的延缓效果横向比较

展望：

对于axSpA患者而言，延缓结构进展是改善其生活质量及预后的重要手段。 多项研究已对axSpA结构进展相关的预测因素/高危因素进行了探索，结果有望在未来指导临床治疗。 此外，IL-17A抑制剂为我们实现延缓结构进展的治疗目标带来了希望，更多研究和循证证据还在不断地积累中，或可揭秘axSpA结构进展，敬请期待！

专家点评

每一届EULAR年会都会有很多鼓舞人心的消息，特别是最近几年，对于SpA或者AS的认识越来越深入，一些新的靶向治疗手段也带来可喜的的结果。

axSpA治疗的难点在于患者之间具有非常大的异质性，预后差异比较大，还有就是疾病过程牵涉到代偿性的骨赘形成，对后者缺少直接的治疗手段。一些新的靶向手段有望解决这些问题。但是由于患者之间的异质性，目前还没有一个药物适合于所有的患者。

但是医生已经能够根据患者的特点对将来的发展趋势做出一个大概的判断，可以对可能会发展较快，预后较差的患者采取更为强效的治疗手段。早期积极的控制炎症仍然是目前最有意义的手段，不要等到骨赘形成或者已经关节融合才开始治疗。NSAIDs、TNFi、IL-17和IL-23抑制剂是目前比较成熟的治疗手段。

特别是IL-17A在新骨形成-炎症-脂肪三者之间的演变中具有更突出的作用，靶向抑制IL-17A就显示出了非常大的治疗潜力。

司库奇尤单抗是国内首个、也是目前唯一一个获批用于治疗AS的IL-17A抑制剂，多项研究显示其可以缓解锥体边缘炎症情况，减少脂肪沉积；同时减少新生骨赘的形成。特别是司库奇尤单抗在中国上市之后又迅速进入社会医保目录，并作为门诊特大病报销药物用于治疗AS，让更多的患者能够负担得起价格，用到有效的药物，必将惠及更多的SpA患者。

专家简介

高冠民 教授

  • 风湿免疫科副主任，河医院区风湿免疫科负责人医学博士、主任医师、教授、硕士生导师

  • 中华风湿病学会全国中青年委员

  • 河南省医学会骨质疏松与骨矿盐学会常委兼骨免疫学组组长

  • 河南省医学科普学会风湿免疫分会副主任委员

  • 河南省中西医结合风湿病学会副主任委员

  • 中国老年医学会骨质疏松分会副主任委员

  • 2019年4月-2020年6月到美国纽约大学风湿免疫中心访学

  • 著名出版集团Wolters Kluwer旗下UpToDate临床顾问

  • 中国知网临床治疗知识库风湿免疫部分编辑专家

参考文献：

[1]Aouad K,et al.Joint Bone Spine.2020 Mar;87(2):131-136.

[2]Rudwaleit M et al.Ann Rheum Dis.2009:68(6):777-783.

[3]Garg N et al.Best Pract Res Clin Rheumatol.2014;28(5):663-672.

[4]J Braun,et al.Ann Rheum Dis.2011 Mar;70 Suppl 1:i97-103.

[5]Sampaio-Barros PD,et al.Clin Rheumatol.2001;20(3):201-6.

[6]Baraliakos X,et al.Ann Rheum Dis.2019 Sep;78(9):1220-1225.

[7]彭建华.早期强直性脊柱炎骶髂关节的磁共振成像与免疫病理研究.汕头大学医学院博士学位论文.2015

[8]涂柳丹,等.中山大学学报(医学科学版).2015,36(1):24-27.

[9]Park JW,et al.PLoS One.2016 Dec 29;11(12):e0168958.

[10]Braun J,et al.Ann Rheum Dis.2017 Jun;76(6):1070-1077.

[11]Maas F,et al.PLoS One.2017 Jun 22;12(6):e0177231.

[12]Maas F,et al.Arthritis Care Res(Hoboken).2017 Jul;69(7):1011-1019.

[13]van der Heijde D,et al.Ann Rheum Dis.2018 May;77(5):699-705.

[14]Molnar C,et al.Ann Rheum Dis.2018 Jan;77(1):63-69.

[15]Braun J,et al.Rheumatology(Oxford).2019 May 1;58(5):859-868.

[16]Pedersen SJ,et al.Scand J Rheumatol.2019 May;48(3):185-197.

[17]Park JW,et al.Arthritis Rheumatol.2019 Jan;71(1):82-90.

[18]Beek KJ,et al.J Bone Miner Res.2019 Jun;34(6):1041-1048.

[19]Wanders A,et al.Arthritis Rheum.2005,52(6):1756-65.

[20]Sieper J,et al.Ann Rheum Dis.2016,75(8):1438-43.

[21]Karmacharya P,et al.Arthritis Rheumatol.2020,72(5):733-749.

[22]Song IH,et al.Semin Arthritis Rheum.2016 Feb;45(4):404-10.

[23]Hu Z,et al.Int J Rheum Dis.2012 Aug;15(4):358-65.

[24]Poddubnyy D,et al.Arthritis Rheumatol.2016 Aug;68(8):1899-903.

[25]Konsta M,et al.Joint Bone Spine.2021 May;88(3):105111.

[26]Poddubnyy D,et al.Arthritis Rheumatol.2020,72(suppl 10).Abstract number:1370.

[27]M.Torgutalp,et al.2021 EULAR Congress.Abstract number:OP0137.

[28]Bennett AN,et al.Arthritis Rheum.2008 Nov;58(11):3413-8.

[29]Buchbender C,et al.J Rheumatol.2015 Sep;42(9):1631-7.

[30]Baraliakos X,et al.Ann Rheum Dis.2014 Oct;73(10):1819-25.

[31]D.Van der Heijde,et al.2021 EULAR Congress.Abstract number:POS0918.

[32]Baraliakos X,et al.Ann Rheum Dis.2016 Feb;75(2):408-12.

[33]van der Heijde D,et al.Rheumatology(Oxford).2019 Mar 1;58(3):388-400.

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