2013年，Carlos López-Otín等人在《细胞（Cell）》上发表名为《衰老标志物（The Hallmarks of Aging）》的综述，描述了生物界不同物种衰老的9大共同特征，除了干细胞耗竭、端粒磨损、细胞老化、胰岛素样生长因子/mTOR/AMPK/sirtuins信号钝化这些已经在被广大抗衰志士“干预着”的机制外，他们还抛出了“线粒体功能障碍”这一衰老特征。

线粒体通常被比作“细胞发动机”，是因为任何食物都可进入细胞线粒体，在有氧条件下发生三羧酸（TCA）循环反应、氧化磷酸化反应（OXPHOS），最终被彻底分解为二氧化碳、水和通用生物能源分子三磷酸腺苷（ATP）。该过程也因为氧气的参与，而被称作细胞的“氧化呼吸”。

顾名思义，线粒体功能障碍就是这些营养分解代谢步骤出现故障，导致ATP生成不足、中间代谢物水平异常的情况。

在《衰老标志物》出世前，改善线粒体功能常是临床线粒体肌病如MELAS、MERRF、KSS、CPEO综合征的治疗方向；此论文一出，迅速一统江湖，线粒体领域科学家的思路也很灵活：“肌病难治，退而求抗衰那还不‘洒洒水而已’？”——渐渐地，“让线粒体工作状态更接近年轻态”成为了抗衰研究的主流方向，抗衰物质NAD+前体、α-酮戊二酸（α-KG）、α-硫辛酸甚至“老白菜帮子”Q10均是朝此方向出拳的知名拳手。

这些在抗衰中“走出来”的万金油物质有个共同特点：本来是线粒体氧化呼吸的中间产物。OXPHOS只有NAD+、Q10、FAD等组分，已被科学家“摸清一轮”；TCA循环是十几种底物共舞的“大宝库”，新加坡抗衰国师、我们的“老朋友”Brian Kennedy已顺利从中打捞出第一个沧海遗珠α-KG。咱们不由得好奇：顺着氧化呼吸的“藤”还能摸出多少抗衰金瓜？

几经研究我们发现还真有得写：不只α-KG，TCA循环中的好几种底物，都具有调控细胞功能、细胞衰老甚至个体寿命的能力。

TCA循环有哪些底物？

即使是理科生，到了关注抗衰的年纪，初中生物也该还给老师，我们免不了将TCA循环捋一捋：食物在体内转化为丙酮酸，随后合成草酰乙酸、乙酰辅酶A，二者沿着TCA循环链路依次转化为柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、α-酮戊二酸（α-KG）、琥珀酸盐……最终生成草酰乙酸并“泄”出化学能，化学能进入OXPHOS生成“生物能”ATP；TCA终产物草酰乙酸继续与不断进入线粒体的乙酰辅酶A进行TCA循环，也正因此，ATP可以不断生成。

其实生物课本以“分解食物→产生ATP”粗暴概括线粒体职能并不妥当，进化生物学研究表明：在生命能利用氧气之前就已拥有线粒体，说明线粒体有制造ATP之外的功能，且很可能就依赖TCA循环底物实现。简而言之：有一部分TCA底物可摆脱被消耗于合成ATP的命运，逃出线粒体，在细胞各个部位引发丰富的生物学效应——而这个现象，就和合成ATP一样无时无刻不在发生；这个现象也正是底物们“延年益寿”的核心机制。

重新认识TCA循环底物的生物学功能

理解TCA循环底物既影响ATP，也影响细胞命运后，我们将近年来研究相对多的底物的基础生物学功能小结如下，包括合成脂质或蛋白质、调控表观遗传学、支持干细胞功能、支持免疫细胞功能、让细胞适应氧气变化、调节炎症等基础作用，甚至还有“燃烧脂肪”、“升高血压”、抑菌等奇葩功能……

上述基础功能是TCA底物调控细胞衰老、个体寿命的基础。接下来，我们将对TCA底物的抗衰效用进行梳理。要说这当中谁最有资格做“抗衰头把交椅”？必定是Kennedy教授的“亲儿子”、NAD+后冉冉升起的“超新星”——α-KG，随便翻翻，近五年也有两位数论文了。

别的TCA底物热度虽不及α-KG，但也有延寿数据（只是研究以线虫模型为主）：在培养线虫的过程中，向食物中添加丙酮酸、琥珀酸盐、富马酸、苹果酸、草酰乙酸，均能延长线虫的寿命[21-24]。

至于乙酰辅酶A，则因为是表观遗传学的首要酰基供体[2-4]，成了衰老调控的“双刃剑”，它在不同细胞区室发挥不同作用，其对衰老的影响需分情况讨论：

（1）在线粒体内，乙酰辅酶A维持TCA循环通量，保障线粒体正常运作。向加速衰老模型“SAMP8小鼠”补充乙酰辅酶A，可改善线粒体稳态、恢复认知功能[25]；两款提升乙酰辅酶A含量的化合物CMS121、J147也成为老年痴呆候的选药。

（2）在细胞核、细胞质内，乙酰辅酶A“过犹不及”：

a) 在细胞核内，乙酰辅酶A可用性决定组蛋白乙酰化情况，当乙酰辅酶A增多时，糖代谢、细胞分裂周期以及一些促衰基因的表达上调；

b) 在细胞质内，乙酰辅酶A作为“原料”参与脂质、蛋白等大分子合成，也参与细胞质蛋白乙酰化修饰；偏高的乙酰辅酶A水平可导致合成代谢过剩、分解代谢（包括细胞自噬）被抑制，衰老加速[16, 26]。

综上，我们尽量检索了包括α-KG在内TCA循环底物的抗衰/促衰机制研究，由于证据限制（有待在更多高等生物模型验证）尚无法描绘完全，只能不完全梳理如下。

图注：①增加丙酮酸可以影响“长寿蛋白”SIRT、NAD+水平、“长寿因子”FOXO同源物DAF16、AMPK信号抗衰；

②苹果酸、富马酸盐通过促进NAD+/SIRT抗衰；

③α-KG抗衰效益与抑制TOR信号有关；

④柠檬酸盐在胞质可转化为乙酰辅酶A，过量则促衰……

TCA循环与衰老相互作用的关系网仍在不断扩张，即使是α-KG，延寿机制也众说纷纭，目前并无定论。有科学家表态：条条大路通线粒体，年久失修、TCA循环发生异常，不仅造成ATP生成不足，更重要的是在线粒体之外影响衰老相关信号转导，造成代谢失调。随着研究深入，大家会越来越意识到TCA循环会是我们干预衰老的关键靶点之一[27]。

评估TCA底物抗衰实践：知易行难

读到这里，有灵性的读者想必脑子里已着手规划“早A晚B”、“运动前C运动后D”、“20岁吃E/40岁吃F/70岁吃G”等TCA底物摄入方案；没空规划的读者也好整以暇等我们规划。

只能说全世界实验室都没你我的思路跑得快，证据尚不足以支持我们给出任何科学复配的TCA底物补充方案。

目前TCA底物的研究多处于“施用底物→统计寿命”阶段，物质如何转运、如何代谢尚未明晰，很难保证吃进去就能吸收利用。例如我们在撰写α-KG文章时，发现其转运困难，口服可能并不以α-KG本体发挥作用。此外，即使开发出保护物质原形的给药方式，还有一座座“反馈调节”大山挡在“科学补充”面前：充足的NADH 抑制 TCA 循环中的所有调节酶，直接让反应“慢下来”；充足的ATP抑制丙酮酸、异柠檬酸的反应；充足的琥珀酰辅酶A对α-KG生成和前面的各TCA步骤均有负反馈抑制作用；充足的草酰乙酸抑制富马酸盐生成甚至OXPHOS氧化磷酸化反应……究竟吃哪一种/几种，吃多少，才能如我们所愿让线粒体内、线粒体外的各底物回归年轻态？

上述复杂的反馈调节机制让TCA底物有点儿“牵一发动全身”的意味，这可谓是把双刃剑。年轻时，这种牵动让细胞能量代谢自我协调、顺应各种细胞状态运转，我们似乎不需要太知其所以然。但当我们衰老时，TCA循环底物也不是单个发生“异常”，而是长期拉扯、代偿适应后一起“走偏”，很难根据现有的散点突击的、商业利益攸关的论文，拍胸脯说出“吃这几种底物能逆转线粒体衰老”的话。只能期待近期刮起的NAD+、α-KG抗衰热，能驱使更多实验室加入TCA循环与衰老的研究中，公布更可靠、更客观的数据，为日后科学靶向干预TCA底物指条明路。

—— TIMEPIE ——

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参考文献

[1] Feng, Z., et al., Reprogramming of energy metabolism as a driver of aging. Oncotarget, 2016. 7(13): p. 15410-20.

[2] Sivanand, S., I. Viney, and K.E. Wellen, Spatiotemporal Control of Acetyl-CoA Metabolism in Chromatin Regulation. Trends Biochem Sci, 2018. 43(1): p. 61-74.

[3] Lee, J.V., et al., Akt-dependent metabolic reprogramming regulates tumor cell histone acetylation. Cell Metab, 2014. 20(2): p. 306-319.

[4] Moussaieff, A., et al., Glycolysis-mediated changes in acetyl-CoA and histone acetylation control the early differentiation of embryonic stem cells. Cell Metab, 2015. 21(3): p. 392-402.

[5] Peng, M., et al., Aerobic glycolysis promotes T helper 1 cell differentiation through an epigenetic mechanism. Science, 2016. 354(6311): p. 481.

[6] Infantino, V., et al., ATP-citrate lyase is essential for macrophage inflammatory response. Biochemical & Biophysical Research Communications, 2013. 440(1): p. 105-111.

[7] Carey, B.W., et al., Intracellular alpha-ketoglutarate maintains the pluripotency of embryonic stem cells. Nature, 2015. 518(7539): p. 413-6.

[8] Liu, P.S., et al., alpha-ketoglutarate orchestrates macrophage activation through metabolic and epigenetic reprogramming. Nat Immunol, 2017. 18(9): p. 985-994.

[9] Xu, T., et al., Metabolic control of TH17 and induced Treg cell balance by an epigenetic mechanism. Nature, 2017. 548(7666): p. 228-233.

[10] Hao, H.X., et al., SDH5, a gene required for flavination of succinate dehydrogenase, is mutated in paraganglioma. Science, 2009. 325(5944): p. 1139-42.

[11] Niemann, S. and U. Muller, Mutations in SDHC cause autosomal dominant paraganglioma, type 3. Nat Genet, 2000. 26(3): p. 268-70.

[12] Baysal, B.E., et al., Mutations in SDHD, a mitochondrial complex II gene, in hereditary paraganglioma. Science, 2000. 287(5454): p. 848-51.

[13] Astuti, D., et al., Gene mutations in the succinate dehydrogenase subunit SDHB cause susceptibility to familial pheochromocytoma and to familial paraganglioma. Am J Hum Genet, 2001. 69(1): p. 49-54.

[14] Littlewood-Evans, A., et al., GPR91 senses extracellular succinate released from inflammatory macrophages and exacerbates rheumatoid arthritis. J Exp Med, 2016. 213(9): p. 1655-62.

[15] Mills, E.L., et al., Accumulation of succinate controls activation of adipose tissue thermogenesis. Nature, 2018. 560(7716): p. 102-106.

[16] Kotra, L.P. and J. Park, Therapeutic Approaches to MS and Other Neurodegenerative Diseases. 2016: Reference Module in Chemistry, Molecular Sciences and Chemical Engineering.

[17] Zhang, Z., et al., alpha-ketoglutarate delays age-related fertility decline in mammals. Aging Cell, 2021. 20(2): p. e13291.

[18] Wang, Y., et al., Alpha-ketoglutarate ameliorates age-related osteoporosis via regulating histone methylations. Nat Commun, 2020. 11(1): p. 5596.

[19] Asadi Shahmirzadi, A., et al., Alpha-Ketoglutarate, an Endogenous Metabolite, Extends Lifespan and Compresses Morbidity in Aging Mice. Cell Metab, 2020. 32(3): p. 447-456 e6.

[20] Partridge, L., M.D. Piper, and W. Mair, Dietary restriction in Drosophila. Mech Ageing Dev, 2005. 126(9): p. 938-50.

[21] Chuang, M.H., et al., The lifespan-promoting effect of acetic acid and Reishi polysaccharide. Bioorg Med Chem, 2009. 17(22): p. 7831-40.

[22] Edwards, C.B., et al., Malate and fumarate extend lifespan in Caenorhabditis elegans. PLoS One, 2013. 8(3): p. e58345.

[23] Edwards, C., et al., Mechanisms of amino acid-mediated lifespan extension in Caenorhabditis elegans. BMC Genet, 2015. 16: p. 8.

[24] Williams, D.S., et al., Oxaloacetate supplementation increases lifespan in Caenorhabditis elegans through an AMPK/FOXO-dependent pathway. Aging Cell, 2009. 8(6): p. 765-8.

[25] Currais, A., et al., Elevating acetyl-CoA levels reduces aspects of brain aging. Elife, 2019. 8.

[26] Li, X., et al., Regulation of chromatin and gene expression by metabolic enzymes and metabolites. Nat Rev Mol Cell Biol, 2018. 19(9): p. 563-578.

[27] Sharma, R. and A. Ramanathan, The Aging Metabolome-Biomarkers to Hub Metabolites. Proteomics, 2020. 20(5-6): p. e1800407