药物递送（七）——纳米晶技术|晶体|水相|溶剂|纳米|纳米晶

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1995年上市了第一款纳米晶药物Gris-PEG，是内含灰黄霉素超微晶体的缓释片，由德国Bausch开发。截止目前，已有20多款纳米晶产品上市，给药途径分为口服和注射两种，适应症分布广，涉及镇痛、精神分裂、抗真菌、抗炎等领域。

文丨塔卡拉玛干的白杨

一、概述

1. 纳米晶

纳米晶技术（Nanocrystal technology）是一种新颖的增加难溶性药物溶解度的药剂学技术，纳米晶体药物(Nanocrystaldrugs)是指将原料药直接微粉化处理至纳米级的药物颗粒，为无载体的亚微米胶体分散体系，粒子粒径一般为100~1000nm，仅含活性成分（ActivePharmaceuticalIngredients，APIs)）和稳定剂，稳定剂的作用是减少药物晶体的聚集，提高产品的稳定性。

纳米晶，如果只顾名思义，就仅指结晶状态的纳米级药物颗粒，但其实纳米晶是不严格局限于药物颗粒的结晶形式。因生产工艺的不同，可将微晶药物转变成晶体，但也存在转变成无定型的药物颗粒。所以，晶体状态的纳米药物颗粒和无定形状态的纳米药物颗粒，统称为纳米晶体，为了区分两者的状态，偶尔也会将无定型状态的纳米药物颗粒称为非晶状态的纳米晶体。

图1 纳米晶示意图

2. 纳米晶的作用机制

（1）提高溶出速率

根据著名药剂学Noyes-Whitney方程dC/dt=kD A (Cs-Ct)（其中dC/dt为溶出速度；kD为溶出速率常数；A为比表面积；Cs为药物饱和溶解度；Ct为药物浓度）可知，药物的溶出速度与药物的比表面积正相关。纳米晶便是通过将药物纳米化增加比表面积，提高BCSII类药物（高渗透性，低溶解度）的溶出速率，大幅度提高难溶性药物的成药性。有数据表明，在相同溶出条件下，当西洛他唑的粒径由13μm减小至220nm时，药物的溶出速度提高至原来的5100倍。

（2）提高溶解度

根据另一个著名药剂学Ostwald-Freundlich方程

（其中S1和S2是粒子半径为r1和r2时的溶解度，σ为固液界面张力，M为药物分子量，ρ为固体药物密度，R为摩尔气体常数，T为热力学温度）可知，当药物粒径相差越大，溶解度相差就越大。最终，混悬剂中小微粒会逐渐溶解变得更小，而大微粒会变得越来越大，导致沉降加快稳定性变差。

（3）生物黏附效应

胃肠道表面存在大量类似凝胶的多孔结构黏液层，主要成分是黏蛋白。黏液层虽然是口服吸收的一道屏障，但它同样也能因物理黏附作用延长药物滞留时间。纳米晶因其粒径小，能快速渗透到黏液层的凝胶孔道中，紧密附着于内部的网状结构内，通过延长接触时间促进药物跨膜吸收，并且能减少进食对药物吸收的影响。

（4）多种吸收机制并存

药物吸收（absorption）是指药物由给药部位进入血液循环的过程，与药物生物利用度密切相关。纳米晶药物存在多种吸收机制：药物从纳米晶中溶出后，以分子形式被动转运实现跨膜吸收；药物以纳米晶体形式由肠道表面派氏结经淋巴系统转运吸收；药物以纳米晶体形式经细胞间途径或跨细胞转运进行吸收。

图2 纳米晶的应用

3. 纳米晶的优势

（1）安全性高。纳米晶不使用载体递送，故不含大量表面活性剂和载体材料，不会产生材料的代谢产物，安全性高。

（2）生物利用度高。通过微粉化处理将药物颗粒降低至纳米级别，增加难溶性药物的比表面积，改善溶解度和溶出速率，并且有更大的表面黏附性，延长药物在黏液层的作用时间，限制扩散增加药物局部浓度，促进药物在胃肠道的吸收。另有报道说纳米晶药物能使生物膜上的外排转运蛋白饱和，提高生物利用度。

（3）提高成药性。纳米晶技术适用于生物药物分类系统(BCS)中的Ⅱ和IV类药物，特别是前者，极大地提高了难溶性药物的成药性。

（4）载药量高。产品中除了必需的稳定剂外，无需其他辅料，以药物本身为递送系统，药物负载能力高。

二、制备方法

纳米晶的制备方法可分为三类：Top-Down，Bottom-up，Top-Down和Bottom-up结合。

图3 纳米晶制备技术的分类

1. Top-Down

Top-Down技术通常叫“自上而下”技术，即从药物本身直接微粉化处理成产品，但更为合适的叫法应该是分散法（Dispersion Technique），指通过机械力使大的药物颗粒减小至纳米级颗粒的方法，主要包括介质研磨法、高压均质法等。

图4 分散法

（1）介质研磨法

介质研磨法（PearlMilling Technique）是纳米晶的第一代制备技术，由Liversidge公司于1990年开发，技术平台被称为Nanocrystals。介质研磨法分为干法研磨和湿法研磨两种，工业上主要采用湿法介质研磨（WetMedia Milling，WMM）。

研磨室内研磨介质的粒径在0.1~20nm范围内，通常是以陶瓷（钇稳定氧化锆）、氧化锆、不锈钢、玻璃、铬、玛瑙、玻璃或聚苯乙烯树脂为涂层的珠子。药物、稳定剂和水按照一定比例混合后，投入到装有研磨介质的封闭研磨腔体内，高速转动下使药物粒子、研磨介质和器壁相互碰撞，产生持续且强烈的撞击力和剪切力提供药物颗粒微粉化所需的能量，从而制得纳米晶。

制备时的研磨时间根据所需的粒子粒度而定，与药物的硬度、批量、研磨珠的数量、研磨转速、研磨温度等密切相关，研磨时间与研磨转速成反比，通常选用低速长时间研磨或者高速短时间研磨。但过高的研磨转速、过大的批量、过长的研磨时间是导致小粒子聚集成大粒子的主要原因，并且时间越长，微生物负荷就越难控制。

研磨珠的数量、尺寸和研磨的温度影响纳米晶的粒度分布。增加研磨珠数量会增加药物粒子碰撞的概率，但同时又会因表面电荷的存在使粒子聚集。研磨珠的粒径越小彼此间的空隙就越小，因此粒径越小的研磨珠制备的纳米晶粒径就更小。研磨室的温度影响药物粒子的稳定性，通常来说低温能减缓药物粒子之间的聚集，对研磨室进行降温或者加入液氮，能使纳米晶的粒径更小且粒度分布更窄。

图5 湿法研磨技术原理图

（2）高压均质法

高压均质法（High Pressure Homogenisation，HPH）是纳米晶的第二代制备技术，由Muller等人在20世纪90年代开发，主要分为微射流技术和活塞-狭缝均质技术。微射流技术是通过喷射气流，使药物混悬液快速通过均质室，在管道内反复改变方向，形成空穴效应、撞击效应和剪切效应，减小药物微粒粒径。活塞-裂隙均质技术是将经微粉化预处理的难溶性药物制成混悬液粗品，粗品在高压匀质机高压泵的作用下高速通过匀化阀狭缝，通过控制高压均质循环数次来精准控制产品粒径。

均质技术最早采用的介质是非水溶剂或者水溶剂和非水溶剂的混合溶剂（水/丙二醇），早在2000年就发展起来，适用于易水解药物，该技术被称为Nanopure技术。根据粗品处理技术的不同，可分为两种技术：微流体技术对粗品混悬液进行均质化处理的技术被称为IDD-PTM(InsolubleDrug Delivery Particles)技术，活塞-狭缝对粗品混悬液进行均质化处理的技术被称为Dissocubes技术。

图6 微流体技术均质示意图

图7 活塞-狭缝均质示意图

高压均质的压力越大，流体在狭缝处的流速就越大，产生能量以均质破坏粒子，所制备的纳米晶体粒径就越小。但是，并非所有的药物都能在高压力下实现粒子的破裂，有的药物需要增加均质次数来对微粒进行反复均质，所以均质压力和均质次数要根据药物的硬度和性质来设置。但均质次数越多，粒子分布范围越窄。均质过程中因为摩擦力的存在会导致均质温度升高，热敏药物存在降解的可能，但现在的均质机或者微射流设备已能实现根据需求全程控温。

微射流反应技术(Microfluidicreaction technology，MRT)与高压均质法类似，药液在高压腔内混合经喷嘴的微孔形成高速流体喷入反应腔，在反应腔内对流剪切形成湍流，同时存在空化效应、撞击效应和剪切效应，减小产品粒径。

表1 介质研磨法和高压均质法的优缺点对比

制备技术

优点

缺点

粒径

介质研磨法

制备过程简单，工艺稳定，样品粒径分布窄，适用于热不稳定药物，适用于水和非水溶剂均不溶的药物

效率低，微生物生长和研磨介质残留风险高，过程缓慢

150~400 nm

高压均质法

平均粒径较小且粒度分布窄，重现性好，产品污染少，适用于水和非水溶剂均难溶的药物

需微粉化预处理并高速混合悬浮成型；需特殊设备，工艺高耗能且需操作经验

40~500nm

（3）激光烧蚀和破碎技术

激光烧蚀和破碎技术（Laserablation and crushing technology）是近年发展来用于制备纳米晶的新技术。采用激光烧蚀技术时，药物在激光作用下由固体中喷射而出，在周围的液体中形成纳米晶药物；采用激光破碎技术时，激光直接破碎药物微粒的粗混悬液，形成纳米晶体药物。

飞秒激光烧蚀和破碎技术的原理是使药物固体在短时间内能量快速累积，在转化为热量之前产生冲击波，促进药物颗粒破碎。而纳秒激光烧蚀和破碎技术的原理是能量在固体药物中以热的形式积聚起来，加热后的化合物升华成单个分子，在水溶液中重新结晶，形成纳米沉淀物。

激光烧蚀和破碎技术属于新型技术，需要更多的实践经验去证明其广泛的应用价值。该方法最显著的优点是对活性成分直接处理，无需使用有机溶剂，其缺点是冲击波或者热量容易引起部分敏感药物的氧化降解和晶型的改变。

2. Bottom-up

Bottom-up技术亦称为“沉淀法”（PrecipitationTechnique），基本原理是从药物的过饱和溶液中沉淀出药物纳米晶体，可细分为溶剂-反溶剂沉淀法、超临界流体法、溶剂蒸发和喷雾干燥法等。

图8 沉淀法

（1）溶剂-反溶剂沉淀法

溶剂-反溶剂沉淀法（solvent-antisolvent precipitation）是将药物溶液（溶解于与水互溶的有机溶剂）和反溶剂（通常为水或者水性介质）充分混合，形成水相过饱和溶液，使药物成核并形成沉淀，最终形成纳米级药物晶体。

最早应用于工业化生产的溶剂-反溶剂沉淀法是Novartis的Hydrosols技术和Soliqs的NanoMorph技术，两种技术的差异在于药物晶体存在的形式不同。Hydrosols技术是最早利用沉淀原理制备纳米晶体的水溶胶方法，被称为“via humida paratum（VHP）”，其过程便是将药物溶解在溶剂中，再加入到非溶剂中形成分散的药物纳米晶体。而NanoMorph技术是用于制备无定型纳米晶体的方法，将药物溶解于能与水混溶的溶剂中，再沉淀在含聚合物的水溶液中形成纳米晶，溶液中的聚合物能限制晶体的生长和聚集。优点是无定形纳米晶体比晶体形式有更高的饱和溶解度和更快的溶出速率，缺点是收率较低，废料无法再利用。

影响溶剂-反溶剂沉淀法的因素很多，包括两相溶剂混合和药物沉淀时间、药物浓度、有机相与水相的比例、表面活性剂的浓度和位置(水相或有机相)、搅拌的速度和强度、有机溶液的注入速度。药物溶液的浓度越高，溶液的黏液就越高，在水相中的过饱和度就越高，增加颗粒聚合的机会，形成的晶核就越多，最终形成晶体的粒径就越小。而温度也影响着纳米晶体的粒径，温度越高形成的颗粒粒径越小，因为低温溶液中药物的过饱和度低，晶体成核速率和生长速度较快。

控制晶体的生长是精准控制药物颗粒粒径的最佳方法，很多物理方法被用于控制晶体生长，如高重力控制沉淀法(Highgravity controlled precipitation, HGCP)、液体撞击射流沉淀和多入口涡流混合器沉淀法、冷冻干燥控制沉淀法、喷雾干燥控制沉淀法、酸碱反应产生CO2辅助沉淀法、微射流反应技术(Microfluidic reaction technology，MRT)沉淀法、超声辅助沉淀法等等。通过控制每种方法的物理参数，实现对晶体生长的控制。

比如超声波辅助沉淀法是利用超声波诱导，超声处理增加药物微混合，提高晶体成核速率并减少晶体的的生长和结块，控制的超声参数有超声强度、超声时间、探头长度、探头在溶液中的位置等实现对粒径的控制。

而酸碱反应产生CO2辅助沉淀法是利用酸碱中和反应产生CO2，利用气体的泡腾作用控制晶体的形成。该方法采用有机溶剂和有机酸溶解难溶性药物，除去溶剂后得到酸相，在酸相中加速碳酸盐水溶液，酸碱中和反应快速生成CO2，产生的气泡发挥微观混合作用，实现对纳米晶体的控制。为更好地抑制晶体团聚，往往会加入稳定剂吸附药物疏水表面。

沉淀法的缺点是有机溶剂的使用，最终产品的溶剂残留存在较大的安全问题，并且沉淀后的晶体再分散性、规模放大效应和样品稳定性均存在一定难度。

（2）超临界流体法

超临界流体法（Supercriticalfluid technology）是将药物溶解于超临界流体(Supercritical fluid，SCF)中，当超临界液体通过孔径较小的喷嘴减压雾化时，超临界流体迅速气化使药物结晶，形成药物纳米晶。CO2是最常用的流体，因为CO2的临界温度为31℃，最低临界压力为73.8bar，易于转化为超临界状态，并且成本低安全性高，不易燃烧且易于除去。

超临界流体法包括超临界流体快速膨胀法(Rapidexpansion of supercritical solution， RESS)，超临界快速膨胀溶液接收法（Rapidexpansion of a supercritical solution into a liquid solvent，RESOLV）和超临界反溶剂法（Supercritical antisolvent，SAS）。

在超临界流体快速膨胀法(RESS)中，药物溶解于超临界流体中，药液通过喷嘴时减压会改变密度使药物过饱和而成核形成晶体。超临界快速膨胀溶液接收法（RESOLV）是在超临界流体快速膨胀法上改进而来，后者将喷嘴置于空气中，而前者改进后将喷嘴置于水溶液中。超临界流体的压力、温度、流速、喷嘴的形态和直径等都会影响纳米晶体的粒径和收率。

该方法的优点在于技术简单成本较低，且使用无害的溶剂，不会残留任何有机溶剂。缺点是超临界流体的消耗过大，并且仅适用于能溶于超临界流体的药物。

（3）溶剂蒸发法和喷雾干燥法

溶剂蒸发法和喷雾干燥法（Solvent evaporation and spray drying）是利用物理方法除去药物溶液中的溶剂，使药物结晶形成纳米晶体的一种技术。

喷雾干燥技术广泛应用于纳米晶体的生产，这其中涉及流体在热的干燥气体中经雾化器雾化，雾化流速、雾化器直径、流体特性和设备都影响着纳米晶的粒径和形态。NanoCrySP是最近发展起来的用于制备纳米晶体的喷雾干燥技术，将药物溶液和小分子一起喷洒促进核的形成，最终将药物纳米晶体形成小分子固体分散体。该方法的缺点是必须加入稳定剂避免晶体团聚，并且利用气旋收集纳米晶体也是一个难题，需要开发功能更为全面的喷雾干燥器提高收率。

冷冻干燥是另一种蒸发溶剂制备纳米晶体的技术。该方法将有机溶剂溶解的药物与冻干保护剂的反溶剂混合，混合溶液快速冷冻并干燥，在冷冻或者干燥的过程中药物结晶，冻干保护剂的含量和冷冻速率是药物结晶的关键参数。冻干保护剂含量较高时，药物结晶发生在冷冻阶段；冻干保护剂含量较低时，药物结晶发生在干燥阶段。该方法的缺点是纳米晶体的粒径均一度较差，并且需要优化参数才能实现对粒径的精准控制。

表2 分散法的优缺点对比

技术

优点

缺点

粒径

Hydrosols

晶体状态药物颗粒

必须使用有机溶剂

100~400nm

NanoMorph

无定型药物颗粒，较高饱和溶解度和较快的溶出速率

收率低，废料无法回收

5~5000nm

高重力控制沉淀(HGCP)

产生结晶颗粒；悬浮液可循环进行长期混合和反应；能商业放大；无需使用稳定剂。

设备专业化高，应用受限制

200~500nm

蒸发沉淀

成本低；操作方便；易于商业化

不适用热不稳定药物；粒径均一度较差

4~2600nm

超临界溶液快速膨胀(RESS)

粒径分布均匀；操作步骤简便

极性药物溶解度受限；易结块

45~500nm

喷雾冷冻成液体(SFL)

高孔无定形且粒径较小；改善难溶性药物溶出速率和生物利用度

仅适用于玻璃转化温度较低的药物

≤7000nm

超临界反溶剂(SAS)

室温下进行；粒径较小；易于商业化

易残留毒性溶剂

45~500nm

3. 结合法

结合法是将分散法和沉淀法结合起来，通常以沉淀法制备粗晶体，分散法再控制产品粒径和存在形式，形成粒径小且均一的纳米晶体。

图9 结合法

（1）NanoEdge技术

NanoEdge技术由沉淀法和高压均质法结合而成，沉淀法先形成微米级别的晶体粒子，再利用高压均质的均质作用提高药物晶体粒径的均一度，增加产品稳定性。此方法由Baxter于2003年发明成为首个组合技术，并且成功用于商业化生产。沉淀法形成的药物颗粒，多为非晶或者半结晶状态，经过高能退火后，药物粒子转变为稳定性更好的晶体状态。如其他沉淀法一样，有机溶剂在混悬液中的残留是其最明显的缺点。

（2）H69技术

H69技术（PharmaSol）的全名是高压空化沉淀−均质组合技术，类似于NanoEdge技术，由沉淀法和高压均质法结合而成。与NanoEdge技术的区别在于，沉淀法和均质法几乎同时作用于药物粒子，或者说药物颗粒的沉淀发生在均质器的高压区域。沉淀法刚形成药物颗粒，粒子便受到均质器的高压空化作用、冲撞力和剪切力作用，控制晶体成长，提高粒子均一度。H69技术是由Muller和MasChwitter公司开发的，它属于SwitcStand技术家族。

（3）H96技术

H96技术是由冷冻干燥法和高压均质法结合而成，由Möschwitzer和Lemke开发，属于smartCrystal技术家族。冷冻干燥处理会改变药物的物理性质，质地变得疏松多孔，且分散性更好。H96技术在冷冻干燥阶段多采用液氮进行冻干，可作为高压均质法减小粒径的预处理。该方法可避免使用有机溶剂，但冷冻干燥的工艺耗时较长。

（4）H42技术

H42技术是由喷雾干燥法和高压均质法结合而成，类似于H96技术，由Möschwitzer教授发明，归属于Pharmasol公司。H42技术先以喷雾干燥法将难溶性药物分散在稳定剂骨架中，将其分散成水溶液混悬剂，再经高压均质法控制药物纳米晶体粒径。该方法的优点是喷雾干燥不属于高耗能工艺，成本低，易于商业化生产。但是收率不高，批量越小收率越低，不适合小规模生产，并且不适用于热敏感药物。

（5）其他技术

因为纳米晶的制备方法众多，所以结合法的种类也较多。除了上述的技术结合外，还有很多其他的结合方式。

PLH技术：将沉淀法、冷冻干燥法和均质法结合在一起。先利用有机相和水相沉淀形成晶体，再利用冷冻干燥对晶体晶型改性和除去有机溶剂，最后再通过高压均质控制产品粒径。

CT技术：将介质研磨法与高压均质法结合在一起。先利用介质研磨技术预处理得到粗纳米晶体混悬液，再经高压均质控制粒径得到均一稳定的产品。

ARTcrystals技术：将转子-定子高速剪切法与高压均质法结合在一起。先利用转子-定子高速剪切法对药物混悬液进行预处理，再经高压均质控制粒径得到均一稳定的产品。

超声法联合反溶剂沉淀技术：在利用反溶剂沉淀法形成粗纳米晶体，同时利用能量高、穿透性强的超声波对晶体形成空化作用，溶液在负压下形成空泡，空泡破裂时释放能量和冲击波，加强溶剂混合，且减小药物晶体粒径。

表3 结合法的优缺点对比

结合技术

优点

缺点

粒径

Nanoedge

粒度减小更明显

有机溶剂残留；制备过程复杂且昂贵

177~930 nm

H69

稳定性好

有机溶剂残留

22~921 nm

H42

喷雾干燥耗时短；

不会有中间体

收率低；不适用于温敏药物

172~636 nm

H96

适用于不耐热药物；有机溶剂残留低

冻干工艺耗时

62~440 nm

耗时短；

产品物理稳定高

粒径较大。

275~604 nm

表4 纳米晶各制备方法的专利

三、药物递送

1. 上市产品

经过多年的发展，多款纳米晶产品陆续上市，且适应症分布广泛，可见其适用范围之广。

表5 部分上市纳米晶产品

递送

品名

API

公司

工艺

适应症

剂型

上市时间

口服

Gris-PEG

灰黄霉素

Bausch

沉淀法

抗感染

片剂

1975

Celebrex

塞来昔布

Pfizer

WMM

镇痛

胶囊

1998

Verelan PM

维拉帕米

Schwarz

WMM

心律失常

胶囊

1998

Rapamune

西罗莫司

Wyeth

WMM

免疫抑制

片剂

2000

Focalin XR

哌甲酯

Novartis

WMM

多动症

胶囊

2001

Ritalin LA

哌甲酯

Novartis

WMM

中枢兴奋

胶囊

2002

Avinza

硫酸吗啡

King

WMM

镇痛

胶囊

2002

Herbesser

地尔硫卓

Mitsubishi

WMM

心绞痛

胶囊

2002

Zanaflex

替扎尼定

Acorda

WMM

肌肉松弛

片剂

2002

Emend

阿瑞匹坦

Merck

WMM

止吐

胶囊

2003

Tricor

非诺贝特

Abbott

WMM

降血脂

片剂

2004

Cesamet

大麻隆

Lilly

止吐

胶囊

2005

Megace ES

甲地孕酮

Par Pharma

WMM

食欲刺激

混悬剂

2005

Triglide

非诺贝特

Skye

HPH

降血脂

片剂

2005

Naprelan

萘普生

Wyeth

WMM

消炎

片剂

2006

Theodur

茶碱

Mitsubishi

WMM

支气管扩张

片剂

2008

注射

Invega Sustenna

帕利哌酮

Janssen

HPH

精神分裂

混悬剂

2009

Ilevro

奈帕芬胺

Alcon

镇痛抗炎

混悬剂

2012

Ryanodex

丹曲林钠

Eagle

恶性高热

混悬剂

2014

Invega Trinza

帕利哌酮

Janssen

HPH

精神分裂

混悬剂

2015

Aristada

阿立哌唑

Alkermes

HPH

精神分裂

混悬剂

2015

Anjeso

美洛昔康

Baudax Bio

WMM

术后镇痛

混悬剂

2020

Cabenuva

卡博特韦；利匹韦林

ViiV

WMM

艾滋病

混悬剂

2021

Invega Hafyera

帕利哌酮

Janssen

精神分裂

混悬剂

2021

2009年以前，纳米晶产品以口服递送为主，剂型多为缓释片剂和胶囊。纳米晶唯一的口服液体制剂为Megace ES（醋酸甲地孕酮），是一种刺激食欲的孕激素，用于治疗确诊的艾滋病患者厌食、恶病质或无法解释的体重明显下降。

临床优势明显且不可替代的非诺贝特是尤为经典的降血脂药物，市面上各类产品不低于7种，其中两款为纳米晶产品。作为第三代苯氧乙酸类调血脂药，非诺贝特的溶出速率和溶解度不受环境酸碱度变化的影响；熔点低，化学性质较稳定，相比于他汀类、烟酸类、树脂类、胆固醇吸收抑制剂等调脂药物优势更为明显。2004年雅培上市的Tricor采用介质研磨法工艺；2005年Skye上市的Triglide采用高压均质法工艺，规格有50mg和160mg。

2009年以后，纳米晶产品以注射混悬剂为主。

棕榈酸帕利哌酮（paliperidonepalmitate）是第2代抗精神病药，Janssen于2009年上市的Invega Sustenna采用高压均质技术，给药方式为每月肌注1次；2015年上市的Invega Trinza同样采用高压均质技术和肌注，每三个月注射一次，但是必须在使用Invega Sustenna（每月肌注1次）充分治疗至少四个月才能使用Invega Trinza（每三个月肌注1次）。使用时，在给药前5分钟将预充式注射器剧烈摇动至少15秒，以确保悬浮液的均匀度。2021年9月1日，Janssen宣布Invega Hafyera上市，为每6个月给药一次的棕榈酸帕利哌酮纳米晶，要求患者在使用该产品前使用每月给药一次的Invega Sustenna至少4个月，或者使用每三月给药一次的InvegaTrinza至少一个周期。

同样治疗精神分裂的Aristada是月桂酰阿立哌唑缓释纳米晶注射液，为阿立哌唑的前药，两个月肌注1次。给药后，月桂酰阿立哌唑通过酶介导的水解作用转化为阿立哌唑，具体的作用机制尚不清楚。月桂酰阿立哌唑缓释注射液能与口服阿立哌唑联合使用。

Ilevro是唯一的眼部给药纳米晶产品，为0.3%奈帕芬胺混悬液，是一种新型眼用非甾体类解热镇痛抗炎药（NSAIDs），用于治疗白内障手术引起的眼部疼痛和炎症。奈帕芬胺能迅速穿透角膜并分布于其作用靶位，不会在角膜表面蓄积，避免眼球表面并发症的发生。Ilevro通常在白内障手术前一天滴一滴，手术前30至120分钟再滴一滴，手术当天和手术后的前两周持续服用。

Ryanodex为孤儿药，为丹曲林钠纳米晶注射悬液，用于治疗恶性高热（Malignant hyperthermia，MH）治疗。恶性高热是一种遗传性疾病，以高代谢为特征，患者平时无异常表现，但在接触到挥发性吸入麻醉药（如氟烷、安氟醚、异氟醚等）和去极化肌肉松弛药（琥珀酰胆碱）后出现骨骼肌强直性收缩，产生大量能量而致体温快速增高，一般的临床降温措施难以控制体温，最终可导致患者死亡。Ryanodex每瓶治疗剂量为250mg/5mL，可在不到1分钟的时间内完成注射，而其他配方的丹曲林钠的配制和注射过程需要耗时15~20分钟。

Anjeso是2020年上市的全球首个用于静脉注射的纳米晶产品，为美洛昔康纳米混悬液，单独使用或与其他非甾体类抗炎止痛药联合使用，用于治疗中度至重度疼痛。相比于口服美洛昔康片，Anjeso的达峰时间缩短50多倍，药峰浓度增加4.6倍，生物利用度提高约1倍，通过增加载药量将止痛时间延长至24h。

图10 美洛昔康混悬液

ViiV Healthcare公司开发的Cabenuva（卡博特韦/利匹韦林）纳米晶缓释注射治疗方案由该公司的卡博特韦和强生的利匹韦林组成，治疗曾接受抗逆转录病毒治疗方案且达到病毒学抑制的HIV-1感染成人患者，是第一个且是唯一一个长效完整治疗方案，属于抗病毒“鸡尾酒”疗法。Cabenuva每月给药1次或每2个月给药1次。开始注射前，患者需要服用卡博特韦和利匹韦林口服片剂约1个月，以评估药物的耐受性。注射时在同一时间臀部两次肌肉内注射给药，消除患者在口服起始阶段之后每日口服药物的需求。Cabenuva将每年的给药次数由365天减少至12天或6天。

2. 开发策略

纳米晶产品众多，由口服到注射，由胶囊片剂到注射剂，依然有巨大的发展前景，采用先进的技术对产品进行升级处理，能开发治疗效果更为显著的产品。

（1）延长循环时间

纳米晶体的被动靶向是通过渗透滞留（EPR）效应实现的，但是人体自身强大的单核吞噬细胞系统（Mononuclear Phagocyte System，MPS）对外源性物质的强烈吞噬及防御，降低了纳米晶药物生物利用度。

为了增加纳米晶在体内的循环时间，在表面修饰聚乙二醇（PEG）、磷脂等生物相容性良好的长循环材料，降低纳米晶表面的抗原性，减少MPS对外源性物质的吞噬，延长体内循环时间。

（2）增强主动靶向

主动靶向是指通过受体介导，药物能对肿瘤细胞特异性识别，作用于过表达的受体或者抗原上。纳米晶药物的常用方法是用配体或者抗原对药物进行修饰，增加药物对靶点的亲和力，实现药物的定向递送，减少药物对其他非靶点组织的损伤，降低毒副作用。常用的靶向配体有叶酸、透明质酸、转铁蛋白、RGD肽、单克隆抗体等。

叶酸受体FR-ɑ在很多肿瘤中高水平表达，因此无毒性且受体亲和力强的叶酸可作为主动靶向的修饰配体。透明质酸受体CD44存在很多高转移恶性肿瘤细胞的表面，因此可将无毒无免疫原性、生物相容性良好且生物可降解的透明质酸用于主动靶向肿瘤细胞。转铁蛋白受体（TfR）在肿瘤细胞中以及血脑屏障中的表达水平明显高于正常细胞组织，因此用转铁蛋白修饰药物，可实现药物对肿瘤和脑部疾病的靶向治疗。整合素在多种肿瘤细胞表面和新生血管内皮细胞上高水平表达，而RGD肽（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸）能与整合素特异性结合的，RGD肽修饰纳米晶药物，能通过靶向递送实现高效抗肿瘤。此外，也可以借助单克隆抗体增强药物疗效，多通过化学偶联来实现抗肿瘤药物的修饰。

（3）增强环境响应性

环境响应性是基于生理微环境（例如酸碱度、酶浓度等）和外源性刺激（例如光度、磁场、温度、超声波等）来实现药物靶点释放。纳米晶药物的环境响应性多是通过加入稳定剂，以稳定剂来实现药物的环境响应。

写在最后

纳米晶技术为难溶性药物提供了切实有效的成药途径，多年的研发积累让该技术更为成熟。纳米晶技术适用于所有水溶性差的药物，并且可以表现出缓释特性，可用于口服、静脉注射、肌肉注射、肺部、眼部等。

纳米晶的开发由来已久，但依旧存在一些问题。

以口服纳米晶为例，给药后纳米晶在胃肠道处于高能状态，整个体系热力学不稳定，如果产品自身稳定性不够，极易析出并且聚集使自身处于稳定的低能量状态；但如果为了提高纳米晶的稳定性而在处方中加入结晶抑制剂，导致纳米晶有高能态向低能态的转换变慢，有足够的时间以过饱和状态维持纳米晶稳定，必须考虑是否会引入其他安全性问题。

而纳米晶注射剂也同样有很多问题是需要注意的，例如纳米晶本身的理化性质。尽管纳米晶的毒性问题较少被提及，但是其自身的化学组成、表面电荷、粒度及粒度分布、微观形态、长短径比值等等都影响着纳米晶的安全性。就粒径而言，普遍认为纳米级的粒子不会被网状内皮系统（Reticulo endothelial system，RES）和单核吞噬系统所识别消除，可以延长作用时间，但是也会通过胞吞作用进入非靶点细胞中，有增加毒副作用的风险。而长短径比值影响药物的内在化、摄取和活性，有研究表明当长短径比值为3:1时，细胞摄取速率最快，如果比值太高，药物易被肝脏摄取缩短半衰期。并且，尽管目前的制备工艺众多，但是所有高效的技术都需要特殊设备。随着纳米晶注射剂的广泛普及和应用，对粒径的控制必须更为精准，对设备的要求将会进一步提高。

随着技术的进步和研究的深入，相信纳米晶技术会日趋完善，将会被应用到更为广泛的药物递送领域中。

不畏苦寒，自得其芳。

参考文献:

Production of pure drug nanocrystals and nano co-crystals by confinement methods
Engineered nanocrystal technology:In-vivo fate, targeting and applications in drug delivery
Nanocrystal Technology as a Strategy to Improve Drug Bioavailability and Antitumor Efficacy for the Cancer Treatment
Nanocrystals An Overview of Fabrication, Characterization and Therapeutic Applications in Drug Delivery
纳米晶体药物的制备技术进展概述
纳米晶体药物那些事
纳米晶体技术在药物制剂和递送中的应用
纳米药物晶体技术：改善难溶性药物溶解度的“及时雨”
纳米晶体技术——改善难溶性抗肿瘤药物溶出及体内靶向分布
纳米晶体技术在肺吸入给药中的研究进展
药物纳米晶体制备技术30年发展回顾与展望
纳米晶体药物制备技术的研究进展