01

概述

随着对“新分子实体”这座金矿的不断挖掘，越来越难发现成药性较高的药物分子。近几年，新发现的活性药物中，70%为难溶性药物，常规技术手段已经无法完全满足难溶性药物的成药性需求和开发。就算勉强成药，也存在很多缺点： 生物利用度低；药物吸收与消化道状态（饱腹或者空腹）密切相关；共溶剂辅料难以提高药物水溶性；给药后药物易沉淀；病人顺应差 。

难溶性药物的特性限制其口服和非肠道给药，为解决难溶性问题，常用的制剂策略是减小粒径、表面活性增溶或者药物络合、前药设计技术等等，其中 最成功的的策略是药物包载递送 。用胶质载体系统（Colloidal carrier system）包载药物， 能有效避免药物生物降解，有助于改善被包封药物的释放和生物分布。

02

胶质载体系统

胶质载体系统用于难溶性药物制剂开发策略，不仅能提高临床疗效，还能降低药物的毒副作用，在早期 诊断、预防、疾病控制 等方面有着巨大优势。因此，基于脂质或者聚合物的胶质载体系统被广泛用于解决难溶性药物的成药性问题。

（1） 聚合物纳米粒

聚合物纳米粒（Polymeric nanoparticles）是由 生物可降解的大分子聚合物经乳化作用形成的胶质载体系统 。将高分子材料应用于生物医疗领域的药物递送，可实现难溶性药物在体内的控释和药物靶向递送，降药物的毒副作用。但是聚合物纳米粒的生产工艺中必须使用或者产生毒性较温和的交联剂和可能致癌的聚合物单体，并且无法完全除去。此外，聚合物的缓慢降解会导致药物蓄积和代谢产物毒性问题。目前已经有多种储库型药物制剂产品上市，但部分产品的粒径并非纳米级。

表1 部分上市聚合物纳米粒产品

商品名

活性成分

Lupron

亮丙瑞林

Nutropin

重组人类生长激素

Sandostatin

奥曲肽

Decapeptyl

曲普瑞林

Parlodel

溴隐亭

图1 聚合物纳米粒

（2） 脂质胶质载体

脂质胶质载体是 旨在解决聚合物纳米粒递送系统的毒性问题 ，整个脂质胶质载体包括脂质体、纳米乳、胶束、纳米立方晶、脂质纳米粒等。目前上市的产品中，多以脂质体为主。

表2 部分上市脂质胶质载体产品

商品名

活性成分

Doxyl/ Caelyx

阿霉素

DaunoXome

柔红霉素

AmBisome

两性霉素

（3） 肠胃外乳剂

肠胃外乳剂曾经作为临床患者的能量来源，常见产品为营养乳剂，能商业化大批量生产，并且有较好的长期稳定性，因此脂肪乳剂作为载体系统被广泛应用产品开发。但脂肪乳剂并非没有缺点： 包封的药物分子因在乳滴表面有较高的迁移率而易扩散出乳滴，出现膜破裂降低膜弹性，改变乳滴表面电位，引起乳滴合并或者粒子生长，诱发药物泄露，导致产品物理学稳定性和电化学稳定性变差 。此外，脂质乳剂一般都是让药物快速释放，无法实现缓释。

表3 部分上市脂肪乳产品

商品名

活性成分

Daizemuls/Diazepam-Lipuro

地西泮

Liple

前列地尔

Diprivan

丙泊酚

Limethason

棕榈酸地塞米松

Lipo-NSAID/Ropion

氟比洛芬酯

Etomidat-lipuro

依托咪酯

（4） 固态脂质

适用于在液态脂质中流动性低的药物， 降低药物向膜表面迁移率，减少药物泄露。 相比于其他胶质载体，拥有固态核的胶质载体系统有更好的稳定性，并且有较多优势。

表4 固态脂质的优势

作用机制

优势

固态核

有更良好的物理稳定性和化学稳定性

减少药物分子迁移

提高机械稳定性；减少药物扩散提高电化学稳定性；避免药物泄露，实现药物缓释

静态乳化粒子表面

粒子表面修饰，提高药物靶向递送能力

03

脂质纳米粒的分类

根据脂质纳米粒结构和载药机制的不同，可将其分为：固体脂质纳米粒、纳米结构脂质载体、脂质-药物共轭物、聚合物脂质杂化纳米粒。

图2 四种脂质纳米粒结构示意图

（1）固体脂质纳米粒（SLN）

固体脂质纳米粒（Solid Lipid Nanoparticles，SLN）由 固态天然或合成的脂质包载药物形成固体胶质给药系统 ，是第一代脂质纳米粒。固体脂质纳米粒由O/W乳剂衍生而来，以脂质基质替换乳剂的液态脂质，体温下为固态，利用表面活性剂维持稳定。固体脂质纳米粒因其工艺的简易性和载体的多功能性引起科学界的广泛关注。

固体脂质纳米粒的粒径越小，包封的载药量越多，稳定性越良好，靶向应答越高。具体的优势：生物可降解且生物相容性良好的胶质载体；能避免包封的药物在体液中降解；载药量高；半衰期长；保质期久；能实现缓控释；改善药物的溶出速率和药物吸收，提高生物利用度；能实现药物靶向递送；工艺简单便于商业化无菌产品的生产。目前已被用于经皮给药、肠胃外给药、眼用给药、肺部给药、直肠给药。但是脂质纳米粒也有缺点，最明显的就是目前的技术手段无法实现单分散产品商业化生产。

图3 固体脂质纳米粒示意图

（2）纳米结构脂质载体（NLC）

纳米结构脂质载体（NanostructuredLipid Carrier，NLC）是固体脂质纳米粒的升级版本， 在固态脂质中加入液态脂质，混合类脂质便形成纳米结构脂质载体 。液态脂质破坏固体脂质的晶格结构，增加不规则晶型的比例，通过空间扩容提高载药量。调节液态脂质的比例，保证纳米结构载体在体内维持骨架结构，实现药物缓控释。

在固体脂质纳米粒的生产过程中，药物在起始步骤便溶解于经高温熔融的液态脂质中，待温度下降以后，固态脂质固化，此时药物会在固态脂质中结晶导致药物析出。纳米结构脂质载体通过加入液态脂质，在温度下降以后，脂质不会全部固化，减少药物析出。相比于固体脂质纳米粒，纳米结构脂质载体的优势在于 提高载药量和实现药物缓控释。

图4 纳米结构脂质载体示意图

（3）脂质-药物共轭物（LDC）

脂质-药物共轭物（Lipid Drug Conjugate，LDC）是 通过对水溶性药物或难溶性药物进行亲脂性修饰形成的新化合物 ，由前药技术发展而来。固体脂质纳米粒和纳米结构脂质载体适用于脂溶性药物，但对水溶性药物的包封率极低，并且药物亲脂性越弱在胃肠道的渗透性就越差，因此蛋白类药物和多肽类药物无法大剂量递送。而脂质-药物共轭物就是改善这两种脂质载体的缺陷，通过修饰药物以促进药物吸收, 增强疗效。

脂质-药物共轭物通常是将水溶性药物或者其他难以成药的化合物 与脂质通过共价结合进行亲脂性修饰，使药物拥有成药性 。通过引入脂质，提高药物的载药量，增强药物跨膜吸收和主动转运的能力，提高药物生物利用度。此外还能实现控释和靶向递送，减少毒副作用。用于共轭的脂质材料通常脂肪酸、甘油酯、磷脂等。

（4）聚合物脂质杂化纳米粒（PLN）

聚合物脂质杂化纳米粒（Polymer-LipidHybrid Nanoparticle，PLN）是由固体脂质纳米粒（SLN）优化而来，具有脂质体和纳米粒的双重优势，适用于临床上需要成盐使用的亲水性药物。大多数成盐的药物因表面阳离子电位很难包载于脂质材料中， 聚合物脂质杂化纳米粒就是通过引入负电荷聚合物，形成药物-聚合物复合物，再包载于疏水性脂质材料中，药物包封率较高 。独特的结构能减缓药物的释放，并能实现药物在体内全部释放，不会因药物蓄积产生毒副作用。聚合物与脂质杂化通常是通过疏水作用、范德华力、静电作用或者共价键来实现。

参考文献：Lipid Nanoparticles Production, Characterization and Stability

END

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