以青霉素为代表的抗生素堪称是二十世纪最伟大的科学成就之一，它的临床使用直接改变了人们对于细菌感染的治疗方式和成效。然而，抗生素的滥用以及细菌的不断进化导致细菌发展出了对于抗生素的强力耐药性，以至于造成每年不计其数的全球性死亡。耐药的革兰氏阳性/阴性菌群能够造成骨髓炎、呼吸道感染、手术相关感染等多种多样的获得性感染疾病，时刻威胁着人类的健康。

药用青霉素

此外，如何在生物膜中有效杀死细菌也是一个巨大的挑战。生物膜是细菌粘附在表面或者嵌入细胞外基质时密集堆积的群落，其能够保护细菌不受抗生素、抗体以及免疫细胞的杀伤，从而导致难以消除的局部慢性感染。不仅如此，生物膜内的细菌可以维持冬眠状态并造成复发性的感染。正因为生物膜的顽固性，治疗策略对抗生素的用量提出了巨大的需求，这导致了严重副作用（如过敏反应、脱靶毒性）的产生。

最新顶级综述

耐药细菌以及生物膜的治疗现状推动着新型抗菌疗法的发展。近期，乔治亚理工学院的Andrés J. García等人撰写了最新综述文章，探讨了用于治疗获得性感染的生物材料基非抗生素抗菌疗法的发展。作者重点关注了这类基于生物材料的治疗策略的临床转化潜力，并且展望了临床转化相关的挑战和解决策略。相关文章以“Biomaterial-based antimicrobial therapies for the treatment of bacterial infections”为题发表在Nature Reviews Materials。

【文章要点】

一、生物材料基抗菌疗法

生物材料可被构建用于提升活性系统与治疗剂之间的相互作用，有助于体内平衡的迅速恢复。水凝胶、纳米颗粒等生物材料可以将抗生素和其他抗菌剂递送到感染位点，为在感染位点维持有效的药物浓度提供适当的药物释放行为。此外，由聚阳离子和两性离子聚合物构成的支架及薄膜材料也具有杀菌抗菌的作用。因此，物理涂层和聚合物的共价接枝可以赋予生物医学器件抵抗细菌感染的能力。生物材料递送策略也可以进一步保护抗菌药剂在体内不受降解酶和灭活因子的影响。最后，生物材料可高效递送多种抗菌药剂，有效降低药物的毒副作用（图1）。

图1生物材料基抗菌疗法

二、噬菌体的递送

噬菌体（Bacteriophages）是一类可以感染和溶解细菌的病毒，他们能够感染溶解特定的细菌，同时降解生物膜基质。通过感染细菌，噬菌体劫持细菌并利用其对自身进行复制，最终导致细菌的死亡。与抗生素不同，这一抗菌机制可有效杀灭多药耐药性细菌。而生物材料辅助的噬菌体疗法如今在治疗骨、肺、胃肠道等感染方面已经展现出了临床转化前景（图2）。

图2基于微纳颗粒的抗菌疗法

三、抗菌多肽材料

抗菌多肽（AMPs）也是一种被开发用于感染处理的抗菌制剂。一般来说，抗菌多肽是一类聚阳离子两亲性多肽，这些多肽可通过破坏细菌细胞膜以及结合胞内靶标来实现抗菌作用。人们利用生物材料来进行抗菌多肽和佐剂的共递送，可有效提高抗菌多肽的治疗效果。例如，刺激响应型纳米颗粒可装载抗菌多肽，到达感染位点后可持续释放抗菌多肽。更重要的是，与游离多肽治疗相比，生物材料基的多肽递送展现出了更高的安全性（图3）。

图3水凝胶基抗菌疗法

四、抗菌酶以及抗菌蛋白质的递送

由细菌或者噬菌体分泌的溶菌酶也可有效治疗细菌感染。例如溶葡球菌酶作为一种金属内肽酶可特异性地抵抗葡萄球菌，其可以通过断裂葡萄球菌肽聚糖层的五甘氨酸桥联来杀死生物膜内的细菌。数据显示，超过66%的骨科感染是由金黄色葡萄球菌等造成的，因此溶葡球菌酶可成为治疗骨科感染的有力工具。而利用基于天然聚合物、金属、骨水泥等成分的水凝胶可递送溶葡球菌酶或者产生溶葡球菌酶的细胞到达感染位点，不仅可以强化治疗效果，还可以恢复位点的健康免疫微环境（图3）。

五、聚阳离子聚合物

聚阳离子聚合物针对耐药细菌也具有光谱的抗菌杀菌、抗生物膜的性质。然而，与此同时，以聚乙烯亚胺等为代表的聚阳离子聚合物对哺乳动物细胞也具有毒性，限制了这类聚合物作为抗菌材料的发展。针对这一挑战，人们合成了含有聚阳离子聚合物的嵌段共聚物，这些共聚物可以形成纳米颗粒，并利用独特的机制对生物膜进行清除。细胞实验还表明，这类聚合物纳米颗粒不会对哺乳动物的红细胞造成有毒作用。

六、更多的新型抗菌生物材料

除以上所述之外，还有更多的替代型抗菌生物材料进入的基础研究的视野。例如，人们利用磁性机器或者磁靶向复合材料作为递送系统可将药剂特异性递送到病灶位点。有研究构建了由氧化铁纳米颗粒组成的磁性催化抗菌机器可，由于具有产生抗菌自由基的能力以及降解酶的存在，这一机器可有效缓解细菌感染并造成生物膜的毁坏。

七、展望

虽然生物材料的发展大大扩展了抗菌疗法的治疗思路，但生物材料基抗菌疗法的临床转换可以说是依然道阻且长。首先，在抗菌研究中需要发展成熟的慢性感染动物模型，从而有利于评估新型疗法的疗效和生物安全性。其次，目前的研究关注于抗菌效果的评价，却忽视了疗法的全局生理作用。因此，需要完善免疫细胞对于疗法、生物材料载体等的响应评价机制。最后，针对非抗生素治疗药剂，细菌也可能进化出耐药机制。因此，我们也需要仔细研究细菌在这些新型疗法中发展出耐药性的潜在能力。

文献链接：

https://www.nature.com/articles/s41578-021-00362-4

来源：高分子科学前沿

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