再谈获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症，不得不说的二三事|依赖性|凝血|缺乏症|获得性|香豆素

翁妙珊︳南方医科大学附属潮州中心医院检验科

林芬︳南方医科大学附属潮州中心医院中心实验室

杨喆蔡燕杏︳南方医科大学附属潮州中心医院儿二科

蔡键︳南方医科大学附属潮州中心医院血液科

黄培良︳南方医科大学附属潮州中心医院药学部

前言

摄入不足、吸收不良或肠道细菌合成不足时可以引起获得性维生素K缺乏，香豆素类抗凝剂可以拮抗维生素K作用，以上均可引起获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症（VKDFD）。在服用香豆素类抗凝剂（如华法林）早期或者鼠药中毒早期，可表现为凝血因子Ⅶ缺乏，之后表现为因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ同时缺乏[1]。

笔者曾经对三个蹊跷且相似的获得性VKDFD案例进行探讨跟总结[2]，现再次跟大家一起回顾该文章中的最后一个案例，谈一谈获得性VKDFD的诊断思路及抗凝血灭鼠药中毒的临床特点。

案例经过

6岁女孩，在私人诊所拔牙后出血不止到我院口腔科就诊，血常规检查白细胞9.87×109/L，血红蛋白128g/L，血小板346×109/L，凝血常规PT＞200秒，APTT 102.2秒，FIB 2.97g/L，TT12.9秒。

患儿因“凝血异常查因”收入儿科治疗。入院后查体：患者神志清楚，全身皮肤及粘膜未见黄染。额部、双下肢可见散在瘀斑，呈类圆形，直径0.5-2cm不等，高起皮面，压之不褪色。口腔粘膜光滑，右上第二磨牙松动，可见凝固血凝块，左下第二磨牙处见肾上腺素棉球填塞，可见渗血。

既往史：患儿两年来无明显诱因反复出现皮肤瘀点、瘀斑，数日后转为暗紫色，分布无明显规律性，未行诊治。

入院后进一步完善其他实验室检查：肝肾功能、大小便常规、免疫常规、感染标志物等检查结果基本正常。

入院时的凝血标本外送凝血因子全套活性结果：四个依K因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性均极度降低。

临床初步诊断：维生素K依赖性凝血因子缺乏症（VKDFD）。患儿无基础病史，无家族出血病史，遂进一步诊断为获得性VKDFD。

主要治疗措施及转归：入院后给予补充VK1（静脉输注10mg/日）、酚磺乙胺（止血敏）止血；氨甲苯酸抗纤溶；维生素C降低毛细血管通透性来减少出血；小儿复方氨基酸注射液补充营养、改善循环等对症治疗。

入院第二天复查凝血常规：PT 19.5秒，APTT 43.3秒，入院第四天再次复查凝血常规：PT 14.7秒，APTT 37.2秒。凝血异常很快得到纠正，VK补充有效！住院6天后患儿好转出院，嘱其两周后返院复查凝血常规。

患儿的凝血常规结果如下：

患儿两年来不明原因反复出血实为蹊跷，是否为抗凝血灭鼠药中毒所致？患儿及家属均否认有鼠药接触史，虽建议送检血、尿标本到广东省职业病防治院检测鼠药类别及浓度以明确病因，但遭到拒绝。

临床案例分析

本案例患儿刚入院时PT＞200秒，APTT 102.2秒，两项“危急值”，严重的凝血障碍！首先，给予补充VK1、止血、营养支持、补液等对症治疗。其次，完善实验室检查，弄清楚凝血异常的真相。

我们接受了检验科的建议，外送第三方机构检测凝血因子全套活性，检测结果显示：四个依K因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性均极度减低。患儿初步诊断为VKCFD。

患儿入院第二天复查凝血常规，凝血异常已得到纠正，VK治疗有效。入院第四天的凝血常规已基本恢复正常，在住院6天之后好转出院。出院12天后返院复查凝血常规基本正常：PT 14.1秒，APTT 34.9秒，FIB 3.52g/L，TT 13秒，嘱其不适再随诊。

根据获得性VKDFD的诊断标准[3-4]：①临床上有不同程度出血表现。②凝血功能中PT、APTT常有大幅度延长，TT正常；血小板计数正常。③VK相关性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ活性减低。④试验性补充VK治疗有效。⑤无自幼出血史和家族性出血性疾病史，排除遗传性VKCFD。

本案例患儿符合前四条诊断标准，为VKDFD。患儿从两年前（4岁）就有不明原因反复出血的临床表现，需要进一步加以鉴别的是①遗传性VKDFD：患儿的发病年龄尚幼，是否有先天性VKDFD的可能？经询问家长，否认有家族性出血疾病史。患儿既往身体健康，无基础性疾病，发病前并无异常出血病史，而家里其他家庭成员也并无异常出血病史，故排除遗传性，诊断为获得性VKDFD。

患儿两年来无诱因反复出现皮肤瘀点、瘀斑，具有第二代抗凝血灭鼠药中毒的特点，是否为获得性VKDFD的诱因？我们对患儿及家长反复询问，均否认有鼠药接触史。

但在沟通中得知，该患儿是父母的第7个孩子，由于还没到上学年龄，经常在户外玩耍，疏于监管，会不会是误服了抗凝血灭鼠药的食物或者是通过其它间接途径接触到了鼠源？我们再次接受检验科的建议，希望能够说服患儿家属送检鼠药浓度，但遗憾的是，患儿家属拒绝送检。

获得性VKDFD是血液科急诊比较常见的疾病。临床表现为多部位出血，以粘膜出血、血尿、皮肤瘀斑最多见。抗凝血灭鼠药中毒起病较隐匿，多以长时间反复出血为其唯一临床表现，许多临床医生对儿童抗凝血灭鼠药中毒特点认识不足，容易导致误诊和漏诊[5]。

出血症状多发生于中毒后3～7天，部分可发生于10天后，故患儿家属易忽略或遗忘鼠药接触史。因此对不明原因出现的反复出血患者，应高度警惕抗凝血鼠药中毒的可能。

检验案例分析

本案例患儿因“凝血异常”收治入院，在临床医生预约凝血因子Ⅷ、Ⅸ活性检测的时候（我院只开展这两个因子），引起了我高度的关注。凝血结果显示：PT和APTT都大幅度的延长，但以PT的延长更为明显（＞200秒），PTR明显大于APTTR，而FIB和TT正常，符合VKDFD凝血异常的特点。

因为依赖维生素K的凝血因子有四个——Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，如果只检测因子Ⅷ、Ⅸ活性，该案例就容易被误诊或漏诊。我把患儿凝血异常的分析结果告诉了临床，并提出改查因子全套活性的必要性。同时，将患者首次检查的凝血标本即刻分离血浆，-80℃冻存，联系第三方检测机构，及时外送检测。因子活性检测结果坐实了我的判断，四个依K因子的活性水平均减低到了只有个位数，患儿为获得性VKDFD。

患儿并无基础病史，无口服抗凝剂，无使用抗生素，也无家族出血病史，而两年来不明原因反复出血，是否为抗凝血灭鼠药中毒？因为第二代抗凝血灭鼠药其主要特点是脂溶性强、肝组织亲和力高、体内清除慢，故中毒后常起病隐匿，容易反复出血。鉴于该患儿特殊的临床表现，建议临床医生对患儿的居住环境、生活习惯进一步详细了解，同时送检该患儿血、尿标本到省职防检测鼠药浓度。

知识拓展

获得性VKDFD是临床上最常见的因合成凝血因子成分不足所致的有明显出血倾向的疾病，又是临床上常见的复合性凝血因子缺陷。

引起获得性VKDFD的原因主要分为两大类[4]，一类是疾病或药物导致体内VK缺乏：①长期使用抗生素(如舒普深)后所致的治疗相关性肠道菌群失调。②严重腹泻导致的肠病。③机械性黄疸导致的肠道内胆汁减少。④新生儿、早产儿体内低VK水平。⑤急性营养不良、肝炎、肝硬化引起的严重肝病。⑥丙型肝炎患者采用利巴韦林和聚乙醇干扰素治疗所致的自身免疫性疾病。⑦血液透析也会导致亚临床VK缺乏。

另一类是由VK拮抗剂所致。华法林属于双香豆素家族，目前仍是临床上最常用的抗凝剂。二代双香豆素类灭鼠药即抗凝血灭鼠药有“超级华法林”之称，作用机制与华法林相似，但药效比华法林强100倍。

由于鼠药和肝脏亲和性高，其起效速度更快。鼠药的高亲脂性则导致机体排泄速度慢，半衰期比华法林明显延长，至少16～69天。抗凝血灭鼠药进入人体后，不会影响体内已形成的凝血因子活性，待体内原有凝血因子消耗殆尽后，凝血障碍才会表现。

二代双香豆素类灭鼠药种类繁多，包括大隆、溴敌隆、杀它仗、硫敌隆等。由于鼠药容易获得且无色无味，误服鼠药、用鼠药自杀或蓄意投毒、因鼠药污染环境而中毒是目前临床上最常见的获得性VKDFD病因。

案例总结

凝血常规中的PTR、APTTR这两个计算项只是“吃瓜群众”吗？细心的读者会发现，我们的凝血常规报告单有好几个计算项目。其中的PTR（PT比值）和APTTR（APTT比值）这两个计算项是有其用途的。

先看看获得性VKDFD的凝血检验诊断思路：首先，VK缺乏以因子Ⅶ缺乏出现最早和最严重，其次是因子Ⅱ、Ⅹ，故以外源途径的PT延长最为敏感，延长的幅度更大。由于有因子Ⅸ、Ⅹ等的减少，故内源的APTT也延长。

单独看PT、APTT结果有时候很难一眼就看出是哪个途径的延长更为明显，因此可以借助PTR和APTTR这两个比值来进行比较。在FIB、TT正常的情况下，如果PTR明显大于APTTR，要考虑是VK缺乏；如果是PTR小于APTTR，或者是两者之间无明显差异，有可能是内源途径或者是共同途径因子的问题。

本案例患儿的凝血异常符合获得性VKDFD的凝血特点，补充VK后凝血异常很快得到纠正，因子活性检测结果也加以证实了。因鼠药浓度的标本送检尚未与第三方机构合作，故需要患儿家属自行送至省职防院检测，家属拒绝送检，甚是遗憾。

随着基层医院与第三方医学机构合作项目的全面铺开，越来越多的新项目虽满足了临床的需求，但也给临床医生们带来了更大的挑战，如何更快速、更精准地为患者选择合适的检验项目是临床需要面临的难题。随着多学科诊疗（MDT）的深入推进，我们检验人有责任也有义务从专业的角度来指导临床更合理地选择检验项目，对异常的检验结果主动给予解释及分析，从而在检验与临床之间搭建起沟通的桥梁，这样不仅能够帮助临床解决实际问题，也提升了我们自身的价值。

专家点评

凝血异常的诊断分析除了依靠临床表现、病史，实验室检查尤为重要。本案例得益于检验与临床的良好沟通，使危急而又复杂的凝血障碍得以迅速的得到诊断，患儿得到及时有效的治疗，略显遗憾的是未能进一步检测鼠药浓度。该案例告诉我们，对于异常的检验结果，检验人要培养自己的诊断思路，学会用临床思维来帮助临床解决问题，才能让越来越多的临床医生需要并信任我们。

（点评专家：黄泽伟，主任技师，潮州市中心医院检验科、输血科负责人）

主要仪器及试剂

凝血常规：ACLTOP700全自动血凝仪及配套试剂

血常规：西门子ADVIA2120i血球计数仪及配套试剂

生化：日立7180全自动生化分析仪及配套试剂

免疫：安图全自动化学发光测定仪及配套试剂 BA400全自动特定蛋白分析仪及配套试剂

参考文献

[1] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组、中国血友病协作组.罕见遗传性出血性疾病诊断与治疗中国专家共识(2021年版)[J].中华血液学杂志，2021,42(02):89-96.

[2] 翁妙珊，蔡键，杨喆.三个蹊跷且相似的“血案”背后，真相到底是什么？检验医学公众号.2019-12-09.

[3] 林方珩，李纯团，朱雄鹏．维生素K4对获得性维生素K依赖性凝血因子缺乏症的临床疗效[J].血栓与止血学，2018,24(2):220-222.

[4] 殷杰，王兆钺．维生素K依赖性凝血因子缺乏症的临床意义[J].临床内科杂志，2020,37(1):1-4.

[5] 姚发华，黄栋，王予川．儿童抗凝血灭鼠药中毒临床分析[J].中华妇幼临床医学杂志（电子版），2017,13(6):715-720.