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莱姆病是一种由伯氏疏螺旋体引起，蜱虫为主要传播媒介的人畜共患疾病。临床表现为慢性炎症性多系统损害，包括慢性红斑，关节炎，心脏和神经系统损害等。莱姆病流行广泛，仅美国每年就有超过五十万的患者。抗生素治疗对多数莱姆病早期患者有效，但用药周期长带来副作用显著，且约10%-20%的患者在治疗后存在着疲劳，肌肉疼痛，认知障碍等症状【1】。目前存在用来治疗莱姆病的抗生素均为广谱抗生素，限制了对莱姆病的针对性治疗【2】。
2021年10月6日，美国东北大学的Kim Lewis研究组在Cell期刊发表了题为“A Selective Antibiotic for Lyme Disease”的论文，从土壤微生物中分离筛选到一种名为Hygromycin A的化合物，对包括伯氏疏螺旋体在内的螺旋体门的细菌具有高度选择性。Hygromycin A是放线菌Streptomyces hygroscopicus的代谢产物【3】，对螺旋体门的细菌具有很高的抗菌活性，而对其它细菌尤其是肠道菌几乎没有作用，非常适合用于螺旋体门病原菌感染的治疗。除了莱姆病，Hygromycin A对同由螺旋体门病原菌引起的疾病如回归热和梅毒等也可能有较强的针对性。
蛋白结构显示Hygromycin A 结合在原核生物核糖体的23S rRNA上, 从而阻断蛋白合成【4】。有趣的是，该抑菌机制本身是一种较为普遍的抗生素工作方式，且该小分子靶向的结合位点在不同细菌种属间相对保守，无法解释Hygromycin A对螺旋体细菌的高度选择性。本文作者们发现Hygromycin A可以迅速进入伯氏疏螺旋体细胞内部，但无法有效进入大肠杆菌细胞内。为此，研究者们通过一系列微生物生理学和生物化学手段进行深入研究，阐释了细胞膜的穿透性差异是造成Hygromycin A对螺旋体细菌选择性的原因。
最后，研究者们利用小鼠感染模型研究Hygromycin A对伯氏疏螺旋体的清除效率。研究者们构建了一种将药物参入小鼠饵料中的方法，以最大程度模拟口服药物的治疗效果，结果显示在食用剂量下可以达到对各感染部位伯氏疏螺旋体的有效清除，而对小鼠的肠道菌群几乎没有产生影响。
综上所述，Hygromycin A对伯氏疏螺旋体的高选择性和有效性使其成为治疗莱姆病的一种针对性潜在药物。此外，由于Hygromycin A并不在目前临床抗生素列表之中，不存在潜在耐药性的散播风险，也提供了一种在野外环境投放含药饵料，从而在野生动物中控制和清除该病原体的可能。
美国东北大学的Kim Lewis教授为本文的通讯作者，Nadja Leimer博士, 吴晓倩博士和Yu Imai博士为共同第一作者。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.09.011
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参考文献
1. Aucott, J. N. Posttreatment Lyme disease syndrome. Infect Dis Clin North Am 29, 309-323 (2015).
2. Modi, S.R. et al. Antibiotics and the gut microbiota. J Clin Invest. 124(10), 4212-8. (2014).
3. Pittenger, R. C. et al. Hygromycin. I. Preliminary studies on the production and biologic activity of a new antibiotic. Antibiot Chemother (Northfield) 3, 1268-1278 (1953).
4. Guerrero, M. D. & Modolell, J. Hygromycin A, a novel inhibitor of ribosomal peptidyltransferase. Eur J Biochem 107, 409-414 (1980).
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