众所周知，许多不溶性药物由于溶解度差、给药困难，从未进入临床试验。为了克服药物难溶性所带来的挑战，超分子离子液体（ILs）可以改善药物的溶解性和增强皮肤的通透性。与其他材料不同的是，离子液体可以帮助合成活性药物成分，提高药物的溶解性、热稳定性和生物利用度。ILs是完全由阴离子和阳离子组成的有机盐，通常在100 ℃以下甚至室温下处于液态。它们是可设计的，其物理或化学性质可以通过改变阴离子和阳离子对来进行调整。由于这些优异的性能，离子液体被认为比传统的有机溶剂更环保。为了提高药物的溶解性和透皮给药能力，探索和开发有效且安全的ILs及其衍生物仍然是必不可少的。

来源：Advanced Functional Materials

近日，哈尔滨工业大学（深圳）张嘉恒教授和新加坡南阳理工大学赵彦利教授团队在《Advanced Functional Materials》上发表文章，题目为“Enhancing the Solubility and Transdermal Delivery of Drugs Using Ionic Liquid-In-Oil Microemulsions”。研究者们通过理论和实验研究相结合制备IL/O ME。首先，通过密度泛函理论（DFT）计算离子液体的稳定存在结构，然后利用IL代替传统的水相制备了一种油包IL基微乳液（IL/O ME）。这种IL/O ME不仅可以提高疏水性药物的溶解度而且还可以经皮递送蛋白质。这种IL/O ME具有很好的生物相容性，对皮肤无刺激，无毒，是一种安全的材料，可以经皮递送药物用作制备贴片或微针用于糖尿病的预防和治疗。

IL的设计

图1 首先进行DFT计算以研究基于 L-(-)-左旋肉碱的 ILs 的结构优化和静电势（ESP），然后进行减密度梯度（RDG）分析以证明氢键存在于IL 中的键合相互作用。在此基础上，图2开发了一种生物相容性的IL/O ME。基于 L-(-)-左旋肉碱的 IL 是可调节的设计溶剂，通过改变油和表面活性剂成分，即肉豆蔻酸异丙酯（IPM）和吐温 80/Span 20。

图1. 离子液体的制备过程和密度泛函理论计算

IL/O ME的制备过程及性能

亲水性大分子不易通过角质层进入皮肤深层到达体循环。Tween 80和Span 20作为共溶剂克服了ILs和IPM的不相容性，增加了组织渗透性。此外，IPM 已被广泛用于提高药物的溶解度和渗透性。伪三元相图确定了添加不同摩尔比的 Tween 80、Span 20、IPM 和 MAC或水以获得IL/O ME（MME）和W/O ME。MME自组装成尺寸约为 19-40 nm 的纳米液滴（图2b-c），其中，MME1纳米液滴的尺寸最小。由表面活性剂混合物引起的界面张力的降低了纳米液滴的曲率，使 MME1 纳米液滴更小。因此，后续实验选择了尺寸较小的 MME1。IL/O ME 的液滴大小和 PDI 在 1个月内并未发生明显的变化（图2f）。此外，还评估了温度对ME纳米液滴尺寸的影响（图2g）。

图2. MME的制备过程及性能

IL/O MEs提高药物溶解度的机制

具有良好兼容性的IL/O ME 具有IL和ME的特性。图 3a 显示了 ILs 和药物的溶解过程。疏水性药物Rosi和Bez用于评估新开发的IL/O ME 作为难溶性药物的递送系统。这些药物在水和普通有机溶剂中的溶解性较差。将药物分子溶解在水中，并使用 MAC、IPM、乙醇、Tween 80、Span 20 和 ME 测试它们的溶解度（图3b-c）。结果表明，Rosi 在 MAC、CAC和MME 中的溶解度分别比在水或 IPM 中的溶解度高 19.52、22.38 和 49.28 倍。Bez 也呈现出类似的趋势。溶解度的增加应该是由于ILs 和药物分子之间的氢键和范德华力，与理论计算结果相一致（图 3d-e）。IPM 中的药物表明负载的药物分子位于亲水性 IL 核心中，这可以通过 IPM 与 IL 的表面活性剂之间形成的界面膜来稳定。储存1个月后，载药 ME 没有出现药物沉淀、颜色变化、混浊、相分离或絮凝（图 3c）。结果表明载药MEs具有良好的储存稳定性。IL/O MEs 的载药量随 Tween 80 与 Span 20 的摩尔比变化。MME1 的载药量比其他 MMEs 高 1.07-1.39 倍。

图3. IL/O MEs提高药物溶解度的机制

IL/O ME的皮肤渗透性和生物相容性

图4a 描述了在 Franz 扩散池中体外透皮渗透到小鼠皮肤的示意图。经过48小时，小鼠皮肤的体外累计渗透曲线（图 4b）表明皮MME1 的累积透渗透率比 1:1 MAC 的渗透率高（1.22 倍）。为了进行比较，在体外皮肤渗透试验后评估了基于 L-(-)-肉碱的 ILs 和 ME 在皮肤各层中的分布值，以确定角质层、表皮和真皮中的药物含量。结果表明， MME1 递送的FITC-胰岛素大部分分布在真皮中，为 PBS 中的药物渗透效率的29.8倍（图 4c）。这种差异可能是因为 MME 中的IL具有较好的流动性从而提高了皮肤的渗透性。通过共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）观察到，由1:1MAC和 MME1 递送的药物（图4d）在角质层、表皮和真皮中表现出高表达。1:1 MAC 和 MME1 的荧光强度分别比 PBS 组高2.91和3.55倍（图4e），因此，MME1 可以有效地通过角质层输送胰岛素。在小鼠体内研究期间，与PBS 组相比，没有观察到 IL/O ME 引起的皮肤刺激或毒性迹象（图4f）。

图4. MME的皮肤渗透性和生物相容性

由于MME在药物递送方面的优异表现，装载 MME 的 FITC-胰岛素/Rosi (MME/FITC-insulin/Rosi) 与 FITC-insulin/Rosi用于进一步评估。结果表明，与3T3和Caco-2细胞共孵育4 h后，MME/FITC-insulin/Rosi组的荧光强度比游离FITC-insulin/Rosi组强（1.25和1.99倍）（图5a-d)。流式细胞术给出一致的结果。定量分析表明，MME/FITC-insulin/Rosi 组的荧光强度比游离 FITC-insulin/Rosi 组的荧光强度高 12.36 倍（图5e）。这种差异应该是由于 ILs 作为 MME 中的水相或载体与 IPM、Span-20 和 Tween-80 具有良好的相容性，允许载药MEs进入细胞膜用于药物递送。此外，在 1.0 mg mL-1 的浓度下，MME/FITC-insulin/Rosi对Caco-2 细胞死亡率较低（＜5%，图 5f）。与对照 IPM 相比，MME的细胞活力约为 97%（图5g）。这些结果表明作为药物载体的 IL/O MEs 具有低细胞毒性。

小 结

通过理论计算和实验研究相结合，该研究中超分子溶剂载体IL/O ME显示出良好的生物安全性，可作为增强透皮给药系统用于增加药物的溶解度。因此，这类超分子溶剂载体IL/O ME在药物的增溶和经皮递送中具有潜在的应用。

参考资料：

[1]Beibei Lu et al. Enhancing the Solubility and Transdermal Delivery of Drugs UsingIonic Liquid-In-Oil Microemulsions. Advanced Functional Materials(2021).