通常，患者被检测出肿瘤或出现癌症病症时，癌症细胞已经在人体内发展至一定阶段。越早的诊断，意味着越早的介入治疗，对于癌症病人来说至关重要，带来的是更好的长期生存机会。传统的肿瘤诊断与癌症筛查手段有一定的局限性，包括了对人体的侵入性与不够良好的时效性。通过血液、体液等非传统手段的进行肿瘤筛查的产品，为肿瘤诊疗环节带来了革命性的变化。本文将盘点五家在癌症早期筛查领域的公司及其核心产品，介绍体液检测技术的进展与研究成果。
01
Thrive
Thrive创办于2019年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥，其全名为Thrive Earlier Detection。Thrive是一家非常年轻的公司，初创技术团队是来自约翰霍普金斯的三位科学家Bert Vogelstein、Kenneth Kinzler 和 Nickolas Papadopoulos。目前Thrive团队CEO是Dave Daly，他曾就职于Illumina；公司首席财务官是曾在华尔街从业16年的Isaac Ro。在创办同年，Thrive就入选了具有国际影响力的医药媒体FierceMeDTech的TOP 15 Fierce榜单。入围这一榜单的15家企业，被认为其技术手段对人类健康有巨大的影响。
早期癌症检测目标是为了在有效的治疗阶段能明确识别出癌症疾病，从而为患者带来更好的长期生存机会。在血液中进行癌症早筛，与目前临床上广泛使用的癌症筛查办法差异很大。例如，影像学上常用到的手段有超声、X射线、MRI、CT等；内镜检查包括了肠胃镜、膀胱镜等办法；肿瘤标志物检测以及活体组织检查。但是，大多数癌症仅在症状出现时才能被诊断，不具备实时性，使得现有的筛查手段仍存在局限性，如肿瘤需要在达到一定体积后才能被检测出来。并且，现有的筛查手段大部分对人体具有一定侵入性，患者的不适感较强。针对不同类型的癌症病种，大多需要通过不同的筛查手段进行检测。而相对于传统筛查技术，血液或体液活检技术通过对特异性标志物的检测，能够给出相对全面的肿瘤情况分析，并且能够在相对早期实现检测，这是癌症血液/体验早筛的革命性变化。
Thrive的主要产品为CancerSEEK，是基于血液检测的肿瘤早筛产品，该产品将血液中的肿瘤细胞DNA和蛋白质作为标志物进行检测，从而能够明确发现癌症信号。这一产品早在2016年已经用于研究多种癌症相关的基因及蛋白质，并且Thrive团队成员Nickolas Papadopoulos曾作为作者之一在《科学》杂志发表了这一项研究结果。研究对象为10,006名65岁至75岁没有既往癌症病史的女性，其中26名研究对象体内的恶性肿瘤是首先通过血液检测、而非传统筛查技术检测出来。这一具备前瞻性的结果也影响了现有的临床癌症筛查手段。
（图：CancerSEEK、Grail、PanSeer等产品
对各类肿瘤标志物的特异性检测）
（图片来源：公开网络）
2019年5月，在Thrive成立当天即获得了1.1亿美元的A轮融资，由Third Rock Venture领投。在Thrive于《科学》杂志发表CancerSEEK筛查结果后，Thrive的B轮融资也在三个月内迅速完成，融资金额高达2.57亿美元，投资者包括了Bain Capital Life Sciences以及Third Rock Venture等老股东。在2020年10月27日，肿瘤早筛企业Exact Sciences宣布以21.5亿美元的价格收购液体活检初创公司Thrive。在收购Thrive之前，Exact Science产品方向为基于粪便的DNA检测，这一次收购为其拓展了在癌症早筛与血液检测领域的布局。
02
Grail
Grail成立于2016年，总部位于美国加利福尼亚州门洛帕克。Grail是美国癌症早筛的龙头企业，最早从Illumina公司内部分拆。2016年1月，Illumina便宣布将其体液活检业务及其资产拆分至Grail，在当时体液活检已被用于检测癌症患者的药物反应并后续辅助癌症治疗。拆分后的Grail明确地将未来研究方向定位在疾病筛查，并表示会专注于追踪血液中肿瘤细胞脱离的DNA。
Grail最新检测产品叫做Galleri™，是多癌早检血液产品,其利用机器学习算法将血液样本与基因组测序数据进行比对从而实现检测。Galleri 的目标不仅在于最早阶段检测癌症，而且还要查明癌症所在的确切器官，尽可能降低假阳性率，以避免不必要的重复检测治疗。在2021年9月20日，这一款癌症早检产品获得了纽约州卫生署的批准，意味着当地居民可以通过处方来进行检测，将其作为癌症筛查的补充测试。
（图：Galleri产品图）
（图片来源：公开网络）
Galleri作为Grail的核心产品，能通过一次血液检测实现对50多种癌症的早期检测以及肿瘤器官定位。在2020年3月，Grail发布了研究表明，其癌症筛查血液测试现在能够在早期阶段发现 50 多种疾病。Grail这一数据的研究中涵盖了15,000名研究对象，包括了有或没有过癌症诊断的对象。研究结果中显示，其血液检测可以检测出12种不同的早期癌症。美国所有癌症死亡患者中，可能有三分之二是由这些癌症导致。目前，大部分致命的癌症常常在出现症状时才会被检测，检测的滞后性也致使无法保证及时的有效治疗。
今年的6月4日，Grail于ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上展示了其PATHFINDER研究结果。PATHFINDER 旨在评估Galleri在临床护理环境中的实施和性能。该研究分析了 6,629 名年龄在 50 岁或以上的人，这些人患癌症的风险较高。在分析中，早期版本的 Galleri可以准确检测13种类型的29种癌症：乳腺癌、结肠癌或直肠癌、头颈癌、肝脏和胆管癌、肺癌、淋巴性白血病、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、浆细胞肿瘤、前列腺癌、小肠和Waldenstrom巨球蛋白血症。在检测到的新癌症中，近 40% (9/23) 是局部的（I-II 期），超过一半（13/23）是在肿瘤转移（I-III期）之前检测到的。PATHFINDER参与者将继续被跟踪12个月，最终结果预计将在 2022年上半年公布。
今年9月12日，Grail宣布其将在英国启动多癌症的早期血液检测，计划在英国八个地区招募约为14万名志愿者。此次研究的初步结果预计在2023年获得，此次试验预计在2024年与2025年将招募范围扩大至100万人。
03
Bluestar Genomics
Bluestar Genomics是一家分子癌症检测公司，总部位于美国圣地亚哥。Bluestar主要研究方向为胰腺癌的早期检测。Bluestar在今年的3月31日曾宣布，其针对糖尿病患者的无创胰腺癌检测获得了美国食品和药物管理局 (FDA) 的突破性设备称号。
胰腺癌是美国第三大癌症死亡病因之一，超过了乳腺癌和前列腺癌等常见癌症。仅在美国，约6万名被诊断出患有胰腺癌的患者中，将近25%的患者在被诊断出胰腺癌之前被发现患有新发的糖尿病。获得FDA突破性设备称号后，Bluestar Genomics的测试每年大约可以帮助美国100万名有新发糖尿病的成年人进行癌症筛查，从而能在早期发现和治疗胰腺癌，为患者实现更好的治疗效果。Bluestar Genomics的首席医疗官Kelly Bethel曾表示，晚期诊断剥夺了患者治愈的可能性并有很大概率影响患者的存活率。而早期筛查，让患者能够尽早接受手术，这对于最后的治疗结果至关重要。
FDA 突破性设备的计划加速了美国医疗设备的开发，这些获得突破性设备称号的产品意味着能够对危及生命、存活率较低的疾病带来有效的治疗。Bluestar Genomics的胰腺癌测试通过抽血来评估个体是否具有与胰腺癌相关的异常表观基因组和基因组特征。与目前的液体活检癌症检测不同，这项新检测通过Bluestar Genomics开创性的表观基因组学技术平台完成。通过机器学习技术，平台结合DNA的5-羟甲基胞嘧啶 (5hmC) 生物标志物进行癌症筛查。
Bluestar研究团队在今年的ASCO年会上介绍了其最新研究数据。研究人员通过对来自I至IV期癌症患者的176个新鲜冷冻组织进行分离得到DNA，从783名非癌症样本作为对照，并在567名癌症患者的血浆中收集cfDNA。使用化学标记富集5hmC，对样本进行测序，并将结果与参考基因组对齐来构建数据可的特征集。通过分析，Bluestar团队确定了基于特定和离散的肿瘤和正常组织基因特征。团队将机器学习算法应用于cfDNA数据集，发现了能够对非癌症患者与癌症患者进行分类的特征。该检测对结直肠癌的灵敏度为43%，对肺癌为52%，对卵巢癌为75%，对胰腺癌为57%，对乳腺癌为30%。
今年5月12日，Bluestar Genomics宣布公司已完成了7000万美元的新股权融资。此次融资由Prosperity Capital Management的创始合伙人Mattias Westman领投，其C融资方还包括：Pathology Asia Holdings Pte Ltd (Pathology Asia)，东南亚最大的医疗诊断集团；以及来自加州的未公开的风险基金等。
04
Guardant Health
Guardant Health成立于2011年，总部位于美国加州，在2018年登陆纳斯达克。Guardant Health致力于通过血液检测来精准追踪与检测癌症，是由Illumina的两位前高管Helmy Eltoukhy和AmirAli Talasaz于2012年共同创立。Guardant也是Grail的直接竞争对手之一，而Grail也是从Illumina公司内部分拆而成立。
Guardant Health产品包括基于液体活检的Guardant360、Guardant360 CDx和GuardantOMNI测试，使晚期癌症患者获益。新推出的Guardant Reveal™测试，用于早期癌症患者。这些测试为Guardant Health进行复发和早期检测的LUNAR-1和LUNAR-2计划提供动力，该计划旨在通过早期检测来满足符合癌症筛查条件的无症状者和癌症高危人群的需求。
（图：Guardant Health与纳斯达克上市）
（图片来源：公开网络）
Guardant Health还是第一家基于NGS技术的液体活检伴随诊断产品商业化的公司。NGS是新一代的测序，旗下的Guardant360产品够同时检测55个肿瘤基因。在2020年8月，美国FDA批准了Guardant 360 CDx用于对所有实体瘤类型的综合基因组分析。Guardant不断延伸着业务领域，围绕肿瘤晚期、肿瘤治疗选择、早期筛查的各个阶段展开。并且在液体活检领域，Guardant360和GuardantOMNI产品线均保持着快速的增长。
Guardant目前最大的投资者之一包括是软银，其投资者还包括T. Rowe Price、Associates, Inc. 和淡马锡、红杉资本、Khosla Ventures、Lightspeed Venture Partners、OrbiMed等。
05
Delfi Diagnostics
Delfi Diagnostics孵化于约翰霍普金斯大学，总部位于美国。Delfi的癌症早筛技术基因组学与机器学习。在2019年，Delfi在《自然》杂志上首次发表了其体液活检的测试研究。研究认为，血液中的检测到的DNA为癌症患者提供了一种非侵入性的诊断途径。研究团队开发了一种方法，用于评估基因组中无细胞DNA的碎片模式，这些碎片化的特征能够用于分辨健康个体与癌症患者。研究人员使用这种方法分析了 236 名乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌或胆管癌患者和 245 名健康个体的碎片情况。包含全基因组片段化特征的机器学习模型，对于7种癌症的检测灵敏度范围从57%至99%及以上。在 75% 的病例中，碎片DNA图谱在有限条件下可以识别癌症起源组织。这些分析的结果突出了无细胞 DNA 的重要特性，也证明了其能够为人类癌症的筛查、早期检测和监测提供了有效的验证方法。
2021年8月，Delfi发布了利用碎片化DNA片段对肺癌筛查的研究数据。Delfi的肺癌筛查技术使用机器学习算法来分析无细胞DNA片段化图谱，在近800名患有肺癌的个体中检测出大约90%的癌症病例，并用配合低剂量CT扫描进行筛查。
肺癌是癌症死亡的主要原因，绝大多数肺癌常常在晚期被发现。通过及早发现癌症，CT扫描已被证明可有效降低患这种疾病的高风险人群的总体死亡率。Delfi研究人员估计，通过改进筛查和早期检测的技术，可以在全球范围内仍可以避免数十万人死于肺癌。“这些结果表明 Delfi 肺癌筛查技术可以为符合条件的患者提供更方便、高性能的测试来降低肺癌死亡的可能性，”来自Delfi 首席营销官 Peter B. Bach博士。“Delfi已经开始招募1700名患者，作为前瞻性病例的对照研究，来生成支持商业肺筛查测试的临床证据。”
目前，Delfi正在开发一种新的液体活检。基于癌细胞中DNA无序包装的“片段组”基因与机器学习算法在循环DNA片段的应用，他们希望通过更低成本进行基因测序与评估。
参考资料：
[1]https://www.fiercebiotech.com/medtech/grail-s-cancer-blood-test-tracks-down-over-50-types-early-stage-disease-study
[2]https://grail.com/press-releases/grail-presents-interventional-pathfinder-study-data-at-2021-asco-annual-meeting-and-introduces-galleri-a-groundbreaking-multi-cancer-early-detection-blood-test/
[3]https://www.precisiononcologynews.com/liquid-biopsy/new-liquid-biopsy-data-asco-highlights-commercial-push-early-cancer-detection
[4]https://www.prnewswire.com/news-releases/delfi-liquid-biopsy-shows-promise-for-reducing-lung-cancer-deaths-301359627.html
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