药明康德内容团队编辑
“我的儿子是唯一确诊患有这种疾病的人类”,马特·迈特(Matt Might)在2012年的一篇博客上说道。
马特是阿拉巴马大学医学院的一名教授。十多年前,他与妻子克里斯蒂娜(Cristina Casanova)迎来了第一个孩子的诞生。随后,他们的生活驶向了一个始料不及的方向。
马特一家 | 参考资料[2],Credit:Matt Might
命运的玩笑
马特与克里斯蒂亚相遇在20多岁的青春年华。当时的马特是名害羞的计算机极客,而克里斯蒂娜则是一名哲学爱好者。两个看似毫无交集的年轻人之间,擦出了爱情的火花。相恋后不到一年,他们就走进了婚姻的殿堂。
他们的故事像极了好莱坞爱情电影,甜蜜而不落俗套。婚后不久,马特获得了计算机学博士学位,即将前往大学就任助理教授。克里斯蒂娜则念完了MBA,想要在职场上大展宏图。无限未来在不远处向他们招手。此时,他们的第一个孩子伯特兰(Bertrand)呱呱落地。小伯特兰的名字来源于著名哲学家、数学家和逻辑学家罗素(Bertrand Russell),是父母双方都极为崇拜的人物。新生命的到来,像是爱情事业双丰收的完美注脚。
然而意外总是悄然而至。几周后,这对年轻父母发现,小伯特兰好像一直感觉到不舒服,整个人也总是摇摇晃晃的。他们试图安抚小伯特兰的情绪,却总是引起他更大的反感。马特起初感觉自己是个糟糕的新手父亲,但随着小伯特兰的症状愈发加重,马特夫妇最终还是带着他去看了医生。
小伯特兰的出生改变了马特一家的轨迹 | 参考资料[2],Credit:Matt Might
医生原本认为小伯特兰的大脑可能有损伤,但核磁共振成像的结果一切正常。几番测试后,医生又说小伯特兰患有罕见的“共济失调 - 毛细血管扩张症”,但基因检测随即排除了这个可能性。再之后,医生判断小伯特兰患上了这种或是那种致命代谢疾病。然而在接下来的几个月,额外的测试一项一项把这些疾病剔除出名单。
马特夫妇到了崩溃边缘。几个月前,他们还能半开玩笑地对朋友说,将来孩子不管攻读什么领域的博士学位,他们都支持。如今,他们把给小伯特兰读大学的存款取了出来,用于治病。“我们究竟做错了什么?” 克里斯蒂娜在一个夜晚突然情绪失控,哭着对马特说。
没人知道答案。甚至,没人知道小伯特兰罹患的究竟是不是遗传病。一些医生认为,有可能是生殖细胞中的一些罕见随机突变,导致了小伯特兰的症状。在这种情况下,小伯特兰的疾病很有可能是独一无二的。这也许能够解释,为何他的病因迟迟未能找出。
找到凶手
正当马特一家陷入绝望之际,来自杜克大学的医学遗传专家范达娜·沙施(Vandana Shashi)读到了小伯特兰的病例。当时,范达娜正在启动一项全新的科研项目,用基因序列来诊断新疾病。她联系到了马特夫妇,希望对他们以及小伯特兰的基因组进行测序,寻找两者不一致的地方。这能确认他们的儿子得的是不是遗传病。
马特一家是幸运的。如果再早十年,想要获得他们的基因组数据,需要耗费数亿美元,普通人压根做不起这样的测试。但当范达娜找上门时,基因组测序的成本早已降低至数千美元。而马特夫妇选择进行“外显子测序”,只分析编码人类蛋白的部分。这些序列只占全基因组的2%,能进一步降低成本。
通过分析,科学家们发现小伯特兰的NGLY1基因上带有突变。NGLY1基因编码的蛋白在“回收细胞废物”上起了重要的作用,它们能将糖分子从受损的蛋白质上剥离下来,回收利用。如果它的功能受到影响,就会引起一系列复杂的症状。
为了确认这一点,他们随即将小伯特兰的细胞样本送去做代谢检测,很快,专家们返回了分析结果——这些细胞内检测不到NGLY1蛋白的功能。他们几乎能100%肯定,小伯特兰的病因是NGLY1基因突变。
而小伯特兰也成了当时人类已知的唯一一名患者。
人工智能
马特必须与时间赛跑。在一个深夜,克里斯蒂娜坐在小伯特兰的床边,做好了和儿子告别的准备。持续数周与病魔的缠斗,已经让这名小男孩奄奄一息。他的骨头里沉积着淡黄色的不明物质,腹部隆起,体内充满积液。医生们用一根引流管把小伯特兰从鬼门关拉了回来,但这也只是权宜之计。除了不断抽取积液,他们已经束手无策。
原本只是负责网络安全,寻找软件里的漏洞的马特,有了一个全新的追寻方向。因为身患重疾的儿子,他转而和团队开始创建一个人工智能(AI)系统,用来筛选和分析海量医学信息。
这个AI系统叫做mediKanren。它就像医学世界中的一个导航仪,能从基因、蛋白质、疾病症状、患者治疗结果和药物等各类错综复杂的信息里大海捞针,找到疑难杂症的病因。
经过调试之后,小伯特兰成了mediKanren系统服务的第一位真实患者。马特将他的多种症状输入AI系统,而屏幕上也跳出了数百条分析结果。这些结果根据小伯特兰的症状进行了分类,最高的几种可能包括癌症、自身免疫疾病和感染。
马特已经知道他儿子体内缺少NGLY1蛋白。根据这一点,他排除了癌症与自身免疫疾病的可能,更倾向于儿子得了某种奇怪的感染。小伯特兰住过很多次医院了,感染已是家常便饭。但为什么这次感染来得如此凶险?
马特正守候在小伯特兰的床边 | 参考资料[1],Credit:Matt Might
没等马特找到答案,小伯特兰又病了。在前往医院的途中,他的体温不断上升,血氧水平开始骤降,这是极度危险的信号。马特向医生提及感染的可能性。当医生进行抢救时,一位护士确认了马特的想法:“是感染性休克。”
但这无助于找到病因。小伯特兰挺过了休克,又经历了两场手术。医生们从他的股骨上刮下了许多淡黄色物质,血培养的检测结果却呈阴性。
马特决定再次求助mediKanren,而这次AI系统给出了一长串可能的微生物列表,包括一种假单胞菌。这种细菌原本并不算危险,绝大多数人感染后,也只会有轻微的症状。但对免疫功能不佳的小伯特兰,却可能引起致命的症状。
根据这张细菌列表,马特与合作的科学家们再次分析了他儿子的样本,而他肺部积液中的假单胞菌的水平果然出现飙升,从2%上升到了13%。此外,他们还在样本里找到了大肠杆菌,这也是AI系统给出的可能性之一。在服用对应的抗生素后,小伯特兰的症状消失了。
造福更多家庭
2019年,mediKanren正式出现在了公众的视野当中。很快,他迎来了自己大展身手的机会,帮助到了另一个罕见病家庭。
这次,故事的主角是一名叫做马特奥(Mateo)的男孩。尽管他已经13岁了,但他却几乎无法和父母用语言交流。与很多罕见病患儿一样,马特奥做了很多测试,最终确诊为患有ADNP综合征。这是一种罕见的神经发育疾病,世界上只有几百名患者。而疾病背后的原因,正是ADNP基因的突变。
马特与小伯特兰 | 参考资料[3],Credit: University of Utah
而mediKanren在搜索ADNP基因后,发现一种叫做氯胺酮(ketamine)的药物可能可以调节ADNP基因的表达。这看起来非常不可思议,因为氯胺酮因为会使人致幻,曾是一种受管制的麻醉药物。直到最近,人们才逐渐意识到它在抑郁症上的治疗价值。至于ADNP综合征?这看起来和氯胺酮完全无关。我们真的要给青春期的孩子们用这种药吗?
马特给ADNP儿童研究基金会的首席科学官发去了邮件:“低剂量的氯胺酮看起来能上调ADNP的表达,你觉得它适合给ADNP患者使用吗?”后者马上把这个消息与基金会进行了分享。2019年5月,纽约西奈山的自闭症研究和治疗中心开始一项临床试验,在ADNP综合征儿童中检验氯胺酮的安全性,马特奥也是幸运入组的10名儿童之一。
接受治疗后,马特奥的母亲很快观察到了儿子身上的变化。她说她第一次觉得自己可以做一名正常的母亲。在接受治疗后的一个周末,马特奥第一次在母亲的召唤下,坐在了她的身边。即便是这样简单的事,对于马特奥来说都是一个突破。“他过来坐在我的旁边,我们一起就在那里躺了三四十分钟。我百感交集。”维多利亚说。在那一刻,他们终于可以享受迟来的亲子时光。
后记
除了马特奥外,mediKanren还为其他罕见病患者带来了帮助:一名男孩总是出现剧烈胸痛和头痛,医生推断这是因为脑脊液缓慢泄漏,造成了颅内压变化。而AI系统认为根源在于咖啡因,因为它能增加脑脊液生成;还有一名女士,饱受呕吐感折磨长达近20年。马特的团队分析指出,鼻腔吸入异丙醇可以带来帮助。这一简单举措让她的生活质量有了飞跃。
但这些进展都没帮助到小伯特兰。从10岁开始,他的发育迟缓情况愈发严重,健康状况也一直不稳定。去年十月,因为一次严重的感染性休克,小伯特兰永远离开了这个世界。
马特并不把爱子的离去当作失败。“我们从他身上发现的NGLY1基因突变非常有意义。”马特说道。小伯特兰的基因突变让他们首次确定了一种全新的神经退行性疾病。现在,他们找到了另外70个饱受这种疾病折磨的家庭,并正在为他们开发新药。
小伯特兰去世的前一天,马特收到了一封邮件。邮件上说FDA对NGLY1基因疗法的临床前研究很满意,并列举了下一步临床试验的步骤。
“他从一个充满治愈希望的世界中离开了。”马特说道。
参考文献
[1] How an AI expert took on his toughest project ever: writing code to save his son’s life. Retrieved Sep 29, 2021 from https://www.statnews.com/2019/07/25/ai-expert-writing-code-save-son/
[2] A boy’s passing came too soon, but not before his life led to crucial medical discoveries. Retrieved Sep 29, 2021 from https://www.statnews.com/2020/11/03/bertrand-might-matt-might-ngly1/
[3 ]White house highlights university of utah-led project to help patients with rare, untreatable diseases at precision medicine summit. Retrieved Sep 29, 2021 from https://unews.utah.edu/white-house-highlights-university-of-utah-led-project-to-help-patients-with-rare-untreatable-diseases-at-precision-medicine-summit/
[4] With a nudge from AI, ketamine emerges as a potential rare disease treatment. Retrieved August 10, 2021, from https://www.statnews.com/2021/08/05/artificial-intelligence-rare-disease-andp-medikanren/?utm_source=STAT+Newsletters&utm_campaign=cc795accec-health_tech_COPY_01&utm_medium=email&utm_term=0_8cab1d7961-cc795accec-153565982
本文经授权转载自学术经纬(ID:Global_Academia),如需二次转载请联系原作者。欢迎转发到朋友圈。
热门跟贴