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本份指南为韩国肝脏病研究学会（KASL）今年6月发布了新版NAFLD管理指南，对2013年版指南进行了更新，主要涉及NAFLD的诊断和治疗，包括对儿童和青少年的建议，为临床工作者提供了相关指导。本指南采用了GRADE分级，将证据质量分级为A（高）、B（中）、C（低）和D（极低）；推荐强度分为“强推荐1”或“弱推荐2”。

上篇文章我们讲到非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的诊断（ ）， 本篇文章将讲述NAFLD的治疗，以及对儿童和青少年的建议。

NAFLD的治疗

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哪些人群应接受治疗？治疗的目的是什么？

KASL指南推荐：

1、NAFLD患者需要改变生活方式，并治疗合并症。 （证据等级：A1）

2、非酒精性脂肪性肝炎 （NASH） 或肝纤维化患者需要管理及治疗以得到组织学改善。 （证据等级：A1）

▎解析：

NAFLD患者需要管理及治疗，旨在降低心血管疾病和肝脏相关并发症的发病率和死亡率，主要包括改善肝内炎症和纤维化以及治疗并存代谢性疾病。

生活方式的改变包括减肥、饮食控制、锻炼和治疗糖尿病、肥胖症、高血压和血脂异常等并存疾病，是治疗NAFLD的基石，适用于所有NAFLD患者。

肝纤维化或脂肪性肝炎患者可以接受药物治疗以改善其长期预后。

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调整生活方式包括哪些措施？

KASL指南推荐：

1、超重或肥胖的NAFLD患者，体重下降超过5%-7%可使肝内脂肪含量下降，需要体重下降超过7%-10%才能改善肝脏的炎症和纤维化。 （证据等级：A1）

2、为减少肝内脂肪含量，需每日减少500千卡以上总能量摄入。 （证据等级：A1）

3、为减少肝内脂肪含量，需进行至少中等强度运动，＞30分钟，每周3次以上。 （证据等级：B1）

▎解析：

1、减肥

减肥可显著降低超重/肥胖NAFLD患者肝脏脂肪含量。有研究显示逐步减重 （最大1kg/周） 可改善NASH和NAFLD活动性评分，但快速减重 （超过1.6kg/周） 会加剧一些病态肥胖患者的门脉炎症和纤维化，比如通过减重手术快速减重可能导致急性肝功能衰竭。

2、饮食疗法

总能量摄入的减少将会导致体重减轻、肝内脂肪含量降低、肝酶降低和胰岛素抵抗减少。但是饮食改变应根据年龄、性别、体重和体力活动进行个体化调整。

3、锻炼

长时间静坐和体力活动减少与NAFLD的患病率呈正相关。有氧运动推荐中高等强度 （大于最大心率的50%-70%） ，时间为30-60min，每周3次以上 （至少6周） 。抗阻运动推荐最大强度的50%-70%，时间为30-60min，每周3次以上。

表3中高强度运动举例

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治疗NAFLD的药物有哪些类型、适应证、疗效和副作用如何？

KASL指南推荐：

1、无论是否合并糖尿病，吡格列酮均能改善经肝活检证实的NASH，但应考虑长期治疗的安全性问题。 （证据等级：B1）

2、二甲双胍可作为糖尿病合并NAFLD患者的一线治疗药物。 （证据等级：B1）

3、大剂量维生素E （800IU/d） 可改善经肝活检证实的非糖尿病患者的NASH，但长期服用应考虑安全性。 （证据等级：B1）

4、NAFLD患者的心血管疾病 （CVD） 发病率和死亡率较高，因此有必要积极控制CVD的危险因素。 （证据等级：A1）

5、对于NAFLD患者的血脂异常，可使用他汀类药物预防CVD。 （证据等级：B1）

6、不推荐Omega-3脂肪酸治疗NASH，但可用于治疗伴NAFLD的高甘油三酯血症患者。 （证据等级：B1）

▎解析：

1、吡格列酮

吡格列酮可以降低肝脏、肌肉和脂肪组织中的胰岛素抵抗，还可以通过减轻肝脏线粒体氧化功能障碍来减少肝脏中的脂肪含量和肝细胞损伤。在四项RCT研究中，与安慰剂相比，30或45 mg/d吡格列酮治疗患者脂肪性肝炎得到组织学改善，但肝纤维化并未得到改善。

吡格列酮的常见副作用是体重增加。其他潜在副作用包括下肢水肿、肌肉痉挛，以及增加骨折、膀胱癌和充血性心力衰竭的风险。

2、二甲双胍

二甲双胍可减少肝脏和肌肉中的胰岛素抵抗，抑制肝脏脂肪堆积和葡萄糖分泌，减少TNF-α的表达，但对肝脏组织学影响很小。由于二甲双胍有减重作用，联用吡格列酮可减少体重增加。其对于肝脏组织学改善及预后的效果有待更多研究验证。

3、GLP-1激动剂

利拉鲁肽是一种合成的长效GLP-1受体激动剂，一项小型二期临床试验表明，皮下注射利拉鲁肽 （1.8mg/d，48w） 的患者比接受安慰剂的患者减重和NASH好转更明显。但易有腹泻、便秘和食欲不振等胃肠道反应。

4、维生素E

维生素E可降低氧化应激，改善肝脏炎症。在PIVENS研究中，与安慰剂相比，服用96周大剂量维生素E （800 IU/天） 可显著改善肝脏组织学 （43%vs.19%，P=0.001） ，但并未改善肝纤维化。因此，在无糖尿病的患者中，维生素E可用于治疗活检证实的NASH。有报道称长期服用维生素E可能增加前列腺癌或出血性卒中的风险。

5、降脂药物

心血管疾病是NAFLD患者最常见的死亡原因，因此需防治血脂异常。他汀类药物可用于治疗NAFLD患者的血脂异常。韩国的一项研究表明，他汀类药物治疗不仅降低了NAFLD发生风险，还延缓了由NALFD引起的纤维化。

常见不良反应是无症状性转氨酶升高，通常在服药1年内出现，多可自行恢复，与药物剂量相关。 相关研究显示他汀类药物使用者和对照组的肝酶水平未见持续显著的升高差异，肝胆疾病发病率也未见显著差异，故他汀类药物可以用于慢性肝病，包括NAFLD和NASH，但失代偿性肝硬化或急性肝功能衰竭患者应避免使用。 若效果不佳，可加用依折麦布。 鉴于数据有限，不推荐Omega-3脂肪酸治疗NASH，但可考虑用于治疗伴NAFLD的高甘油三酯血症患者。

目前尚无公认的保肝药物可推荐用于NASH的常规治疗。

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减肥手术的适应证和术后管理？

KASL指南推荐：

1、对药物治疗和生活方式调整无效的肥胖NASH患者，可以考虑进行减肥手术。 （证据等级：B1）

2、肝硬化患者减肥手术的有效性和安全性尚未确定。 （证据等级：B1）

▎解析：

国际糖尿病联盟建议，重度肥胖 （BMI≥40 kg/m2） 的T2DM患者，以及中度肥胖 （35 kg/m2≤BMI≤39.9 kg/m2） 但保守治疗不能有效控制血糖的T2DM患者都应考虑减肥手术。轻度肥胖 （BMI 30.0~34.9 kg/m2） 患者如果保守治疗不能有效控制代谢和心血管危险因素也可以考虑减肥手术。亚裔群体的BMI阈值应下调2.5 kg/m2。

荟萃分析证实，减肥手术有效地减少了NASH患者肝脏中的脂肪量、炎症和纤维化。但快速减肥有导致肝功能衰竭的风险。此外，肝硬化患者减肥手术的安全性仍有争议。

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肝移植的适应证和术后管理？

KASL指南推荐：

1、根据肝移植临床实践指南，NASH出现终末期肝病或肝癌的患者可考虑肝移植。 （证据等级：A1）

▎解析：

注意心血管风险评估，NAFLD患者的移植后预后 （包括3年和5年存活率） 与非NAFLD患者相当。总体存活率与BMI和是否合并糖尿病相关。

移植后管理与其他NASH患者相似，肝脂肪变性或代谢综合征在肝移植后常见，保持健康的体重和饮食很重要。

儿童和青少年中的NAFLD

儿 童和青少年NAFLD患病率也在逐年增加，肥胖及超重儿童 中患病率为50%～80%。 儿童和青少年NASH可进展为终末期肝病，在青壮年出现肝硬化。 肥胖、青春期和男性是其危险因素。 如有家族史，儿童和青少年患NAFLD的风险更高。

在儿童和青少年中，脂肪变性有时是遗传性疾病的一种表型。应注意鉴别肝豆状核变性、Bardet-Biedl综合征、多囊卵巢综合征、PraderWilli综合征、Turner综合征、Cohen综合征、α1抗胰蛋白酶缺乏症、糖原贮积病、遗传性酪氨酸血症1型、同型胱氨酸尿症、Refsum病、瓜氨酸血症和溶酶体酸性脂肪酶缺乏症。

1

哪些儿童和青少年应进行筛查？如何筛查？

KASL指南推荐：

可在超重和肥胖的儿童和青少年中进行NAFLD筛查。 （证据等级：B1）

儿童和青少年NAFLD首选筛查试验是丙氨酸氨基转移酶 （ALT） ，也可以进行腹部超声检查。 （证据等级：B1）

▎解析：

我国儿童NAFLD诊断与治疗专家共识推荐的筛查人群为：

①10岁及以上所有肥胖儿童 （BMI≥第95百分位） ，超重儿童 （第85百分位≤BMI＜第95百分位） 伴其他危险因素者 （向心性肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代谢紊乱、阻塞性睡眠呼吸暂停、多囊卵巢综合征、垂体功能低下、甲状腺功能减低、有NAFLD或NASH家族史） 需常规筛查NAFLD。

②＜10岁伴中重度肥胖、有NAFLD或NASH家族史或垂体功能低下者推荐筛查NAFLD。

③NAFLD患者的一级亲属伴肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病或糖尿病前期、脂代谢障碍等推荐筛查NAFLD。

美国肝病学会2017年指南基于成本效益的有限研究数据，不推荐在肥胖或超重儿童及青少年中使用ALT筛查NAFLD。但2019年儿童和青少年肥胖指南建议在超重和肥胖儿童及青少年中筛查NAFLD和其他伴随疾病。

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如何诊断？

KASL指南推荐：

1、除了肝脏活检，可行腹部超声、肝纤维化扫描和MRI-PDFF等非侵入性检查。 （证据等级：B1）

▎解析：

诊断NAFLD的金标准是肝活检，因有创而少用，各类无创性方法有待验证。儿童和青少年NAFLD的病理结果可能与成人不同。脂肪变性更广泛，肝细胞气球样变和肝小叶炎症较轻，常出现汇管区炎症和纤维化。

我国推荐肝活检的指征参照欧洲儿科胃肠病、肝病和营养学协会 （ESPGHAN） 推荐标准：①经常规检查和诊断性治疗仍未明确诊断者；②年龄在10周岁以上，ALT升高或B超证实脂肪肝经3～6个月减肥及生活方式干预后仍无明显改善者；③对于有NASH家族史、肝脾肿大、酶学及血清纤维化指标显著升高或有合并症患者可将年龄标准放宽。

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如何治疗？

KASL指南推荐：

1、在超重或肥胖的儿童和青少年NAFLD中，首先需要改善饮食习惯、增加体力活动和限制电子设备屏幕暴露时间。 （证据等级：A1）

▎解析：

建议超重或肥胖儿童和青少年NAFLD首先纠正生活习惯。目前不推荐对儿童和青少年NAFLD进行药物治疗。手术治疗研究有限，一般只有在骨骼发育接近完成时 （女孩13-14岁，男孩15-16岁） 才考虑手术，Tanner分期≥4期。

我国专家共识认为对重度肥胖 （BMI≥35 kg/m2） 的NAFLD且合并T2DM、严重睡眠呼吸暂停及高血压等患儿可考虑减肥手术治疗。

参考文献：

[1]Kang S H,Lee H W,Yoo J J,et al.KASL clinical practice guidelines:Management of nonalcoholic fatty liver disease[J].Clin Mol Hepatol,2021,27(3):363-401.

[2]非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)[J].中华肝脏病杂志,2018,26(03):195-203.

[3]Chalasani N,Younossi Z,Lavine J E,et al.The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease:Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases[J].Hepatology,2018,67(1):328-357.

[4]周雪莲，傅君芬.儿童非酒精性脂肪肝病诊断与治疗专家共识[J].中国实用儿科杂志,2018,33(07):487-492.

本文首发：医学界消化肝病频道

本文作者：陈晨

本文审核：杨卫生 景德镇市第二人民医院副主任医师

责任编辑：XU

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