非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是以非酒精因素所致肝细胞脂质蓄积、炎性及星形细胞激活为主要特征的慢性肝病综合症。随生活水平提升，过多高糖脂食物摄入（营养过剩）致使NAFLD发病风险逐年升高，若有效改善糖脂代谢降低 NAFLD 及并发症的发病率，可显著提升国民生活质量。然而，目前除通过改变饮食习惯、加强运动等方式在有限程度上干预NAFLD进程外，临床上尚无特效药物。深度解析NAFLD病理机制，发现潜在的药物靶标迫在眉睫。

近日，东北俄亥俄医科大学张焱桥教授团队，复旦大学基础医学院徐延勇研究员(青年) 团队联合在Diabetes杂志发表题为Hepatocytic Activating Transcription Factor3 Protects Against Steatohepatitis via Hepatocyte Nuclear Factor 4α的论文。

该工作发现：NAFLD/NASH病人及模型小鼠肝脏ATF3蛋白表达显著降低。深入机制研究发现，代谢压力可诱使肝mircoRNA149表达上调从而抑制ATF3表达。肝细胞特异性恢复或过表达ATF3，可通过HNF4α 促进甘油三酯水解能力（TGH）及脂肪酸氧化（FAO），同时抑制小鼠肠道对胆固醇和游离脂肪酸的摄取，降低肝脏脂质蓄积，抑制炎症及细胞凋亡，阻抑NAFLD/NASH进程。该研究提示ATF3可能是潜在有效治疗NAFLD/NASH的药物靶点。

研究者首先发现肝细胞ATF3（ATF3Hep-/-）敲除小鼠，肝脏甘油三酯水解及脂肪酸氧化过程受损，加剧高脂高糖饲料刺激下NAFLD/NASH的发生发展。相反，肝细胞ATF3过表达可显著改善小鼠肝脏TGH及FAO过程，同时促进胆汁酸代谢相关基因CYP7A1表达，抑制小鼠肠道脂质摄取，降低肝脏脂质蓄积。进一步抑制肝脏炎症、细胞凋亡及纤维化，减缓NAFLD/NASH进程。重要的是，当小鼠肝细胞HNF4α缺失（HNF4αHep-/-）时，ATF3过表达不再促进肝脏TGH和FAO过程，亦不再阻抑NAFLD进程。

该项工作是首次系统的揭示了ATF3在NAFLD/NASH进程中保护作用及机制。2021年初东北俄亥俄医科大学张焱桥教授团队在Nat Metab杂志已报道ATF3可通过改善HDL代谢和胆汁酸代谢在动脉粥样硬化进程中的发挥保护作用。希望ATF3可成为治疗代谢性疾病如脂肪肝、动脉粥样硬化的潜在药物靶点，为患有代谢性慢病患者带来曙光。

原文链接：

https://doi.org/10.2337/db21-0181