接受干扰素 (IFN)-α 治疗的慢性乙型肝炎 (CHB) 患者通常表现出较差的 HBeAg 血清学反应。因此，针对 CHB 的新疗法存在未满足的需求。

2021年11月5日，中国科学技术大学魏海明，田志刚及安徽医科大学李家斌共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF=18·19）在线发表题为“Restoration of HBV-specific CD8+ T-cell responses by sequential low-dose IL-2 treatment in non-responder patients after IFN-α therapy”的研究论文，该研究包括两项临床试验，包括 130 名未接受过治疗的 CHB 患者；首先，92 名患者在接受 Peg-IFN-α-2b 治疗后进行了体外白细胞介素 2 受体 (IL-2R) 表达和抑制分子表达的系统分析。在第二项临床试验中，38 名 IFN-α 治疗失败的无反应患者接受或不接受低剂量 IL-2 治疗 24 周。然后检查了这些患者的乙型肝炎病毒 (HBV） 特异性 CD8+ T 细胞反应和临床结果。

尽管接受 Peg-IFN-α-2b 治疗的大多数参与者是无反应者，但该研究观察到他们的 CD4+ T 细胞上 CD25 表达下降，这表明 IFN-α 治疗可能为序贯 IL-2 治疗提供了一个基本原理，而无需增加调节性 T 细胞 （Tregs）。在用 IL-2 进行序贯治疗后，该研究证明无反应者的 Treg 数量和程序性细胞死亡蛋白 1 （PD-1) 表达减少。此外，连续 IL-2 给药挽救了有效的免疫功能，涉及STAT1的激活。重要的是，IL-2 治疗显著增加了 HBV 特异性 CD8+ T 细胞的频率和功能，这在无反应的 CHB 患者中转化为改善的临床结果，包括 HBeAg 血清学转换。总之，研究结果表明序贯 IL-2 治疗显示出挽救难治性 CHB 无反应患者免疫功能的功效。

另外，2021年9月15日，中国科学院深圳先进技术研究院毕嘉成，中国科学技术大学田志刚及孙昊昱等团队合作在Science Advances 在线发表题为“TIPE2 is a checkpoint of natural killer cell maturation and antitumor immunity”的研究论文，该研究报告 TIPE2 表达在 NK 细胞个体发生过程中逐渐增加，这与它们在小鼠和人类中的成熟阶段相关。NK 特异性 TIPE2 缺陷增加了小鼠成熟 NK 细胞，这些 TIPE2 缺陷 NK 细胞在刺激时表现出增强的活化、细胞毒性和 IFN-γ 产生，并增强了对 IL-15 成熟的反应。此外，TIPE2 抑制了人和鼠 NK 细胞中 IL-15 触发的 mTOR 活性。因此，阻断 mTOR 限制了 TIPE2 缺乏对响应 IL-15 的 NK 细胞成熟的影响。最后，NK 特异性 TIPE2 缺陷小鼠对体内肿瘤生长具有抗性。总之，该研究结果揭示了小鼠和人类 NK 细胞成熟和抗肿瘤免疫的有效检查点，表明了一种有前景的靶向 TIPE2 用于基于 NK 细胞的免疫疗法的方法（点击阅读）。

2021年9月17日，中国科学技术大学田志刚及彭慧通讯共同在Nature Communications 在线发表题为“METTL3-mediated m6A RNA methylation promotes the anti-tumour immunity of natural killer cells”的研究论文，该研究报告了肿瘤浸润性 NK 细胞中 m6A“写入器”METTL3 的表达降低，以及 METTL3 的蛋白质表达水平与 NK 细胞中的效应分子之间的正相关。 该研究发现NK 细胞中 Mettl3 的缺失会改变 NK 细胞的稳态并抑制 NK 细胞在肿瘤微环境中的浸润和功能，导致肿瘤加速发展并缩短小鼠的存活期。编码 SHP-2 的基因经过 m6A 修饰，在 METTL3 缺陷的 NK 细胞中其蛋白表达降低。SHP-2 活性降低使 NK 细胞对 IL-15 反应迟钝，这与 METTL3 缺陷 NK 细胞中 AKT 和 MAPK 信号通路的抑制激活有关。这些发现表明m6A甲基化保护了 NK 细胞的稳态和肿瘤免疫监视功能。

2021年9月12日，中国科学技术大学彭慧，田志刚及孙汭通讯共同在Hepatology 在线发表题为“Requirement of RORα for Maintenance and Anti-Tumor Immunity of Liver-Resident Natural Killer Cells/ILC1s”的研究论文：该研究发现 RORα 在肝脏驻留 NK (LrNK) 细胞/ILC1s 中高表达。对 LrNK 细胞/ILC1s 和常规 NK (cNK) 细胞中的 Rora 进行条件消融的小鼠 LrNK 细胞/ILC1s 减少，但 cNK 细胞数量正常。RORα 缺陷的 LrNK 细胞/ILC1s 显示出增加的细胞凋亡和显著改变的转录谱。使用结直肠癌肝转移的小鼠模型，该研究发现 RORα 条件性缺陷导致更激进的肝肿瘤进展和 LrNK 细胞/ILC1 中效应分子的表达受损。因此，用 RORα 激动剂治疗有效地限制了肝转移并促进了 LrNK 细胞/ILC1s 的效应分子表达。总之，该研究揭示了 RORα 在 LrNK 细胞/ILC1 维持和功能中以前未定义的作用，为利用 LrNK 细胞/ILC1 活性治疗肝癌提供了见解。

2021年7月6日，中国科学技术大学魏海明，田志刚及Sun Zimin通讯共同在Nature Communications 在线发表题为“Inflammatory monocytes promote pre-engraftment syndrome and tocilizumab can therapeutically limit pathology in patients”的研究论文，该研究表明脐带血来源的炎性单核细胞产生的 GM-CSF 驱动 PES 病理，并且单核细胞是 PES 期间 IL-6 的主要来源。此外，该研究报告了托珠单抗（tocilizumab）治疗类固醇难治性重度 PES 患者的单臂、单中心临床研究的结果 。该研究符合主要结果指标，因为在 100 天的随访期间没有患者出现非复发性死亡。该研究还满足了中性粒细胞植入和造血的关键次要结果指标。这些发现提供了一种治疗策略，用于解决 PES 和改善非复发死亡率。

2021年3月21日，中国科学技术大学田志刚、彭慧、孙汭及法国马赛大学EricVivier 共同通讯在Science 发表题为“Liver type 1 innate lymphoid cells develop locally via an interferon-γ-dependent loop” 的研究论文，该研究发现成年肝脏造血前体细胞向1型天然淋巴细胞（肝脏ILC1，即肝脏定居NK细胞）的分化潜能及调控机制，揭示天然淋巴细胞的骨髓外发育新路径。

尽管第 69 届世界卫生大会批准了到 2030 年消除病毒性肝炎的全球卫生部门战略，但目前来自 120 个国家的大约 2.5 亿患者感染了乙型肝炎病毒（HBV）。2013 年推出了一种针对丙型肝炎病毒 (HCV） 感染的高效治疗方法，但乙型肝炎在某种程度上被其他公共卫生优先事项所掩盖，治愈的可能性仍然难以捉摸。

迄今为止，干扰素 α (IFN-α） 是 HBV 感染的首选治疗方法。IFN-α 被认为通过激活一系列干扰素刺激基因 (ISG) 和降解核病毒 DNA（可能通过外泌体或载脂蛋白 B 编辑复合物 3 (APOBEC3) DNA 编辑酶）。此外，IFN-α 增强细胞毒性CD8+T 细胞的免疫功能，并挽救自然杀伤 (NK) 细胞的细胞毒活性，自然杀伤 (NK) 细胞是先天抗病毒免疫的重要组成部分，可以快速响应病毒感染的细胞。细胞毒性 CD8+ T 细胞反应的质量和程度对于克服慢性病毒感染很重要；然而，最近评估 IFN-α 治疗效果的研究报告了乙型肝炎 e 抗原 (HBeAg) 血清转化率仅 30%，乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 丢失率约为 5%。因此，在持续感染期间，仅靠 CD8+ T 细胞可能不足以清除病毒，而 NK 细胞也可能值得关注。

文章模式图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy ）

尽管 IFN-α 可以在急性感染期间激活 T 细胞反应，但慢性 IFN-α 暴露可能会导致免疫抑制并对控制病原体的 T 细胞有害。据报道，在持续病毒感染期间，慢性 IFN-I 信号传导可能会驱动免疫抑制程序，并且 IFNR 阻断显著提高了 T 细胞免疫和对 LCMV 感染的控制。此外， IFN-α 治疗人类持续性 HBV 感染可能通过显著上调CD24+CD38hi B细胞的水平来诱导慢性 HBV 患者的免疫调节作用，这可以驱动免疫抑制程序并降低抗病毒作用。然而，这些抑制途径的体外调节仅在少数慢性乙型肝炎 (CHB) 患者中实现了有效的功能恢复。因此，确定有效治疗乙型肝炎的新的、耐受性良好的疗法是至关重要的。

最近的许多研究回顾了白细胞介素 (IL)-2 的多种功能，例如它通过调节 T 细胞和 NK 细胞的抗病毒作用，以及它在治疗肿瘤中的作用。IFN-α 可提高 IL-2 活性，从而在 CHB 中发挥治疗作用。IL-2 和 IFN-α 联合治疗在延长 RCC 患者的生存期方面显示出一定的前景。 然而，IL- 2 静脉内给药时会产生严重的副作用，并且会驱动 Treg 扩张。

CD25 (IL-2Rα) 是 IL-2 受体的“低亲和力”形式 (Kd~ 10−8M）。CD25 介导的STAT5)的磷酸化诱导FOXP3表达，这对于 Treg 的产生是必不可少的。CD122 (IL-2Rβ) 和 CD132 (IL-2Rγ) 亚基的配对导致形成中等亲和力的 IL-2 受体（Kd =10−9M），当它与 IL-2 结合时，会促进细胞溶解活性和 T 细胞的扩增。此外，CD25 与中等亲和力受体的结合导致高亲和力受体（Kd = 10−11M）的形成，在 CD4+ Tregs 上以高水平组成性表达，从而允许它们与其他类型细胞可获得 IL-2。迄今为止，很少有研究证明 IFN-α 可以抑制 CHB 患者外周血单核细胞 （PBMC) 中 Tregs 的产生。

这项研究提供了对连续 IL-2 治疗期间 HBV 特异性CD8+ T 细胞功能的洞察。在此，该研究评估了 NR 患者中免疫抑制分子的表达和 Treg 细胞的百分比，并研究了连续低剂量 IL-2 治疗期间 HBV 特异性CD8+ T 细胞反应。此外，该研究旨在确定这种方法是否可以改善初始 IFN-α 治疗失败的 NR 患者的临床结果。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-021-00776-0