Nat Neurosci：陆军军医大学张宽/谌小维团队发现影响记忆维持的新靶标|张宽|星形|细胞|胶质

北京时间2021年11月16日凌晨0时，陆军军医大学基础医学院张宽课题组、谌小维课题组与德国慕尼黑工业大学团队等合作，在《自然—神经科学》上发表论文，发现学习过程可诱导皮层星形胶质细胞产生新的钙信号，该信号由尼古丁受体所介导，对记忆维持至关重要。

记忆是如何维持的？对其详细机制尚不清楚，相关研究主要集中于神经元在记忆维持中的作用。

研究发现，记忆的维持需要在特定神经环路中，神经元之间形态和功能连接（突触连接）的增强。因此，任何能够改变神经元突触连续强度的因素，都可能影响记忆维持。

星形胶质细胞是哺乳动物大脑内分布最广泛的一种细胞类型。它可以通过调控胞内钙离子浓度而对神经元的活动产生应答，进而释放“胶质递质”，并调控突触功能。

另外，星形胶质细胞还表达多种类型的神经递质受体。通过这些受体，它可对包括声音、光线、气味及痛觉在内的多种感觉刺激产生“钙应答”。因此，它很可能参与了记忆的形成和维持。

但是，由于技术手段限制，很难在活体动物对单个星形胶质细胞进行识别，更无法在整个学习记忆过程中，同步记录星形胶质细胞钙信号的动态过程。

图1. 恐惧学习训练可诱导星形胶质细胞产生钙信号

“近年来，通过与其他团队合作，我们成功开发了星形胶质细胞双光子活体钙成像技术，可以在群体细胞-单细胞-亚细胞（细胞突起或终足）多个尺度上，实现对活体动物大脑星形胶质细胞钙信号的功能成像和分析。我们还开发了自由清醒动物星形胶质细胞钙信号光纤记录技术，实现了对动物行为和星形胶质细胞钙活动的同步记录。”论文第一作者张宽告诉《中国科学报》。

图2. 恐惧学习训练可诱导自由清醒动物星形胶质细胞产生钙信号

利用这些技术条件，作者首次发现了学习过程所诱导的星形胶质细胞钙信号。该信号被由感觉刺激激活的星形胶质细胞尼古丁受体所介导，与记忆行为同步维持或消失。特异性敲除星形胶质细胞尼古丁受体可明显破坏记忆维持过程。

图3. 星形胶质细胞学习相关钙信号可长期维持

张宽表示，研究结果表明星形胶质细胞尼古丁受体对于记忆维持十分重要。这为人们理解记忆维持的机制阐明了新方向，也为记忆功能障碍干预提供了新靶标。

图4. 特异性敲除星形胶质细胞尼古丁受体降低恐惧记忆行为

“未来，我们将继续围绕星形胶质细胞在多种认知行为中的生理功能开展研究。同时，结合多种神经退行性疾病模型，探讨其星形胶质细胞病理生理机制以及其潜在的星形胶质细胞干预靶点。”他说。

视频：足底电击所诱发的小鼠听觉皮层星形胶质细胞钙信号（活体双光子显微钙成像）

该工作第一作者为陆军军医大学张宽，最后通讯作者为陆军军医大学谌小维，共同第一和共同通讯作者分别为德国慕尼黑工业大学Rita Förster和Arthur Konnerth。合作团队还包括：重庆大学医学院神经智能研究所廖祥组，复旦大学基础医学院秦松组，空军军医大学基础医学院陈涛组，苏黎世大学苏黎世神经科学中心Bruno Weber组，广西大学脑与智能研究中心等；此工作得到国家重点研发计划(青年科学家项目)，国家自然科学基金，国家留学基金委，重庆市科技局，欧洲研究理事会基金，德国科学基金会资助。

张宽课题组近10多年来，与谌小维课题组等合作，聚焦“星形胶质细胞病理生理机制和再生”这一方向，取得以下成果：1. 技术创新---建立星形胶质细胞活体钙成像新技术 (2020. Front. Cell. Neurosci. 最后通讯作者）；2.理论创新---阐明星形胶质细胞参与记忆的新机制（2021. Nature Neuroscience；第一作者)；3.应用创新---揭示移植星形胶质细胞修复替代的新作用（2016，Cerebral Cortex，封面文章，第一作者；2017，Glia，封面文章，共同通讯作者）。张宽目前为国家重点研发计划“青年首席科学家”，“陆军科技英才”获得者，担任中国生理学会青年工作委员会委员，Neuroscience Bulletin杂志青年编委，Military Medical Research杂志青年编委。课题组长期招聘博士后，且欢迎优秀研究生报考。简历投递（有意者请将个人简历等材料发至）：ZK_crane@163.com