三氟甲基（CF3）是一类重要的有机基团，向分子中引入CF3是调节生物活性分子性质的常用策略。研究表明，唑类杂环的N上键连CF3形成的N-CF3唑是药物化学中非常有价值的优势结构。然而，N-CF3唑类化合物尚未在药物研发中得到运用，主要原因是该类物质的合成具有极大的挑战性，至今仍是合成化学及氟化学领域的研究难点。传统的N-CF3唑的合成依赖于杂环N上预引官能团的多氟化。由于氟化法需要进行预官能化，合成步骤繁琐、底物耐受性差，且后期氟试剂的用量大，因此，成功的实例十分有限。相比之下，向N上直接引入CF3是一条经济、便捷的途径。然而，N-三氟甲基化方法学研究才刚刚起步，目前尚未建立普适、成熟的方法用于N-CF3唑的合成。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

东北师范大学王芒教授课题组致力于三氟甲基化试剂的合成及应用研究。近期，作者使用其课题组所开发的外配位型三氟甲基高碘烷（PhICF3Cl）为高效的三氟甲基源，成功地发展了一种N-三氟甲基化环合策略，用于制备N-CF3唑。作者选择易得且结构丰富的腈为起始原料，首先探索了腈的N-三氟甲基化反应，在温和条件下，首次获得N-CF3亚胺酰氯及DMAP稳定的N-CF3腈鎓离子。结合腈鎓离子在含氮杂环化合物合成中的应用，作者将上述两种含NCF3中间体作为N-CF3腈鎓离子的前体，设计并实施了系列[3+2]环合反应。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者发现，该环合方法具有可拓展性，通过选择不同的1,3-偶极子，如，叠氮化钠、甲基异腈或重氮化物，N-CF3腈鎓离子同这些偶极子的[3+2]环合反应均可顺利进行，高产率制备了N-CF3四氮唑、N-CF3咪唑以及N-CF3 1,2,3-三氮唑。不同的腈，包括芳腈、脂肪腈、不饱和腈等，均适用于N-三氟甲基化环合反应。产物N-CF3唑在药物分子结构修饰中的应用进一步展示了其方法学的实用价值。理论计算表明，反应的关键中间体N-CF3腈鎓离子以亚胺酰基正离子的异构形式存在在能量上有利，[3+2]环合反应可能经历一个分步的加成、环合过程。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总之，王芒课题组首次基于N-CF3腈鎓离子与1,3-偶极子的环合反应，制备了结构多样的N-CF3唑。该方法操作简便、原料的选择宽泛、方法学具有拓展性。可以预见，新合成策略的发展将助力新药创制、农用化学品研发、新材料合成等研究领域。

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