人类胚胎发育起始于精卵结合，一个成熟卵子对植入前早期胚胎发育至关重要，因为卵子中积累的母源性因子需要支持卵子成熟、受精和早期卵裂过程，直至胚胎基因组激活（人中主要发生于8-细胞时期），这一过程被称为母体胚胎转换，只有顺利渡过母体胚胎转换的胚胎才能成功发育。临床上时常碰到反复出现植入前胚胎发育停滞且伴随卵裂球碎裂的助孕夫妇，但其背后的遗传因素未有明确报道。

2021年11月15日，浙江大学张松英课题组、范衡宇课题组及中信湘雅生殖与遗传专科医院（下简称“中信湘雅医院”）林戈课题组共同合作在EMBO Molecular Medicine杂志上发表了题为Biallelic mutations in MOS cause female infertility characterized by human early embryonic arrest and fragmentation的最新研究成果。该研究鉴定了导致早期胚胎发育阻滞和碎片化的致病基因MOS，并通过一系列体外/体内研究首次证实了MOS-ERK信号通路在调控人类卵子胞质成熟中的作用机制，是对人胚胎发育过程中母体胚胎转换调控网络的重要补充，也为早期胚胎发育异常的不孕患者提供了新的遗传诊断分子。

合作团队通过对三名典型的反复植入前胚胎发育停滞/和合并碎片化的患者进行全外显子测序，均定位到MOS双等位基因突变，分别为纯合错义突变（家系1），复合杂合错义突变（家系2）和纯合无义突变（家系3），家系分析证明了患者携带的突变均分别遗传自父母双亲，符合隐性遗传的致病规律。

图1. 三个不孕家系中发现MOS基因的双等位基因突变。A：人类早期胚胎发育阻滞的不孕患者定位到MOS的双等位基因突变。B：母源性MOS基因突变导致人类胚胎发育阻滞及碎片化。

通过体外及体内功能研究发现，MOS突变导致ERK1/2的磷酸化失活，小鼠卵子中引入人源性MOS突变造成卵子皮层F-Actin微丝骨架重构异常，而小鼠卵母细胞条件性敲除Erk1/2重现了胚胎发育阻滞和碎片发生；进一步对MOS突变和正常对照卵子进行单细胞转录组测序，合作团队揭示了对照组从GV到MII期这一成熟过程中发生大量母源mRNA降解事件，而MOS突变卵子的母源性mRNA清除出现了障碍，且这些异常累积的基因多富集于调控线粒体功能的基因，并基于小鼠模型研究证实MOS-ERK信号通路失活造成线粒体膜电位下降、ATP产生减少。

图2. MOS突变造成胚胎发育阻滞和碎片产生的机制：MOS突变激活ERK1/2信号通路能力下降，造成细胞骨架重构和母源mRNA降解异常。A：MOS突变影响ERK1/2的磷酸化激活。B：人MOS突变mRNA不能补救干扰内源Mos造成的F-actin重构异常。C：母源性Erk1/2基因缺失导致胚胎发育停滞和碎片化。D：相比MII期的对照卵子，MOS纯和突变卵子mRNA显著上调。E：成熟过程中需降解的大量母源mRNA在MOS突变卵子中降解异常。

早在1993年科学家就观察到MOS/MAPK信号级联通路在小鼠卵母细胞成熟过程中被激活，并推测可能有重要功能。其后近三十年中被不断研究，相继发现该级联通路对于哺乳动物卵母细胞的纺锤体组装、不对称分裂、MII期阻滞维持都至关重要；并揭示出MAPK通路也作为促性腺激素的关键下游信号通路，介导排卵和黄体形成，调控雌性生殖过程；近年来，范衡宇团队更进一步揭示，是卵母细胞内的ERK1/2活性，把母源mRNA的翻译、降解过程与减数分裂细胞周期偶联在一起，保证了母体胚胎转换的顺利完成。但在以往研究中，MOS/MAPK信号通路在人类女性生殖中的功能还缺少直接证据。

该最新发表的研究首次发现了MOS双等位基因突变造成女性不孕，揭示了MOS突变致病的遗传学规律，并系统全面地绘制了MOS-ERK信号通路促进人类卵子母源mRNA降解的基因网络，对认识人类早期胚胎发育母体胚胎转换的调控机制具有重要价值，也为相关患者的遗传诊断和未来的干预策略提供了理论基础。

图3. 人MOS基因调控卵子成熟决定早期胚胎发育潜能的机制模式图。对照患者卵子成熟过程中 MOS激活ERK1/2信号通路，促进母源mRNA降解和细胞微丝骨架重构，从而保证卵子胞质成熟和早期胚胎的高发育潜能；而携带MOS双等位基因突变的卵子不能激活ERK1/2信号通路，导致母源mRNA降解和细胞骨架重构异常，最终使胚胎发育停滞和碎片化产生。

据悉，浙江大学张松英教授、范衡宇教授及中信湘雅医院林戈研究员为本文通讯作者，浙江大学张银丽助理研究员和中信湘雅医院郑伟副研究员为本文共同第一作者。该研究得到了浙江省生殖障碍诊治研究重点实验室、湖南省生殖与遗传临床研究中心、国家卫健委人类干细胞与生殖工程重点实验室等单位的大力协助和支持。

原文链接：

http://doi.org/10.15252/emmm.202114887

制版人：十一

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