以肠钙为｢靶｣：探索活性维生素D的抗骨质疏松机制|活性|维生素d|艾地|骨质疏松|骨质疏松症

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维生素Ｄ与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联被不断发现

骨质疏松症是一种全身性、代谢性骨骼系统疾病，其病理特征为骨量降低、骨微细结构破坏、骨脆性增加，骨强度下降，骨形成与骨吸收呈负平衡，骨丢失明显[1]。钙是整个生命期骨塑建和重建过程中骨质形成期所必需的元素，支持骨器官的发育和形成[2]。同时，维生素Ｄ与钙磷代谢和骨骼健康的重要关联也被不断发现。

因此，使用钙剂和维生素D是防治骨质疏松症的重要手段。那么，维生素Ｄ与钙代谢和维持骨骼健康存在怎样的关联？在临床中钙剂和维生素D必须联合使用吗？近日，西安市红会医院曾玉红教授接受了“医学界”的邀请，对上述疑问进行了深入的阐述。

防治骨质疏松症：让医生｢爱恨交加｣的钙

在成人，体内钙的总量一般约700~1500g，约占体重2%，其中99%的钙分布在骨骼和牙齿中，是骨塑建和重建过程中骨质形成期所必需的元素[2]。

在骨骼以外，钙以可溶性钙的形式分布于血液中或细胞内。血液中的离子钙广泛参与人体内多种生理功能，如血液凝固，维持心脏、肌肉、神经系统正常的兴奋性等。细胞内的钙作为关键的信号分子和离子，参与包括基因表达、突触传递和突触可塑性等[3]。

曾玉红教授指出，钙对于人体骨骼等多个器官系统具有重要意义，让人偏爱有加。但遗憾的是，单用钙剂提高骨密度、降低骨折风险作用有限，因此不能作为骨质疏松治疗药物，仅为骨骼健康的营养补充剂。

活性维生素D：双管齐下，促进肠钙吸收

钙经食物摄取获得，肠道钙吸收是钙进入人体的主要途径，肠道中的钙通过跨细胞（主动运输）和细胞旁途径（被动运输）被肠单层上皮细胞吸收进入血液[3]，再到达骨骼形成羟磷灰石结晶，完成骨矿化。活性维生素D是促进肠道钙吸收最重要的因素之一，能够调节以上两种运输途径。

通过与维生素D受体（VDR）的结合，活性维生素D进入细胞核，加快DNA转录成为mRNA，促进Ca2+转运相关蛋白（TRPV6、钙结合蛋白、PMCA1b等）的生物合成；活性维生素D还刺激基底膜腺苷酸环化酶的活化，在PMCA1b和Ca2+-ATP酶联合作用下，经主动耗能Ca2+向血液转运，另外，研究证明活性维生素D与VDR对钙的细胞旁被动运输也具有调节作用，活性维生素D同时上调紧密连接蛋白-2/12/15的表达，从而促进钙的被动运输（图1） [4，5]。

图1 肠道钙吸收的两种途径均受到活性维生素D调节

曾玉红教授进一步指出，肠钙的吸收受到多种因素的影响。例如对于低钙饮食（钙摄入＜400mg/d）人群，肠钙吸收以主动跨细胞运输过程为主，肠钙吸收率（FCA）可高达70%；高钙饮食人群（钙摄入800~1000mg/d）以被动运输为主，FCA仅为20%。药物糖皮质激素则抑制活性维生素D生成，减少肠钙吸收。

创新突破，肠钙吸收再添新动力

老年人容易发生维生素D缺乏，其肾脏对25OHD的1α羟化能力减弱，体内活性维生素D合成不足；同时钙离子通道TRPV6和VDR的表达也下降[6]，因此肠道钙吸收率下降，骨吸收增强，骨密度下降，骨质疏松和骨折风险增加，骨骼健康受到严重影响。曾玉红教授强调，临床上普通维生素D与活性维生素D之间不能划等号，前者属于骨健康营养补充剂，后者为抗骨质疏松药物。普通维生素D进入体内后，需经肝肾羟化为活性维生素D才能发挥促进肠钙吸收的作用；活性维生素Ｄ无需肾脏羟化，对于老年骨质疏松症患者或有肾病的骨质疏松症患者的作用尤为突出，如骨化三醇、阿尔法骨化醇、艾地骨化醇等。

曾玉红教授指出，与其他活性维生素D不同，新型活性维生素D类似物艾地骨化醇利用微生物羟基化技术，在2β位引入3羟基丙酸，在血液及细胞层级中更稳定、与VDR结合更稳定，半衰期更长，在靶细胞内的生物活性增加，且不易被代谢失活[7，8]；同时增加TRPV6和钙结合蛋白Calbindin-D9k的十二指肠mRNA表达，更有效促进钙的主动运输，使FCA增高（图2） [5]。

图2 艾地骨化醇促进肠道钙吸收机制

一项随机对照研究为艾地骨化醇显著提高骨质疏松症患者FCA提供了临床证据支持。该研究纳入40例绝经后骨质疏松症患者，随机分为四组，分别接受艾地骨化醇0.75μg/d、阿法骨化醇1μg/d、普通维生素D3 800IU/天、无药物对照，持续治疗4周，结果表明：与对照组相比，治疗4周后艾地骨化醇组较阿法骨化醇组的FCA增加更多（59.5% vs 45.9%） [9]。

图3 艾地骨化醇治疗更显著提高骨质疏松症患者FCA

总结

钙是骨塑建和重建过程中骨质形成期所必需的元素。肠道钙吸收是钙进入人体的主要途径，活性维生素D是促进肠道钙吸收最重要的因素之一，能够调节主动运输和被动运输两条途径。随着年龄的增长，FCA下降，骨质疏松和骨折风险增加。新型活性维生素D类似物艾地骨化醇更有效促进钙的主动运输，显著增加FCA，进而提高骨密度，降低骨折风险。

专家简介

曾玉红主任医师