【有机】Angew：铁催化非活化二烯烃间的交叉不对称[4+2]环加成反应|二烯烃|催化剂|基团|烯烃

导读：

最近，瑞士洛桑联邦理工学院的Nicolai Cramer课题组报道了一种新颖的非活化二烯烃间的铁催化交叉不对称[4+2]环加成反应。该反应具有高化学选择性、区域选择性和对映选择性的特点，能通过温和的反应条件，将一系列支链二烯烃和直链二烯烃转化成手性环己烯化合物。相关研究成果发表在近期的《德国应用化学》杂志上（Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202112148）。

背景介绍（Scheme 1）：

（Scheme 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

许多天然产物中都含有带乙烯基侧链的环己烯片段，如(R)-limonene（柠檬烯）、aucantene和diclausenans A/B（ Scheme 1A）。D-A反应是构建环己烯片段方法中，最高效最直接的一种策略。然而，在利用非活化烯烃构建环己烯化合物方面，D-A反应却不适用。主要是因为，D-A反应所需双烯体和亲双烯体是带有供电子基团或吸电子基团的活化底物（Scheme 1B）。过渡金属催化剂可以通过和非活化烯烃的π键络合，来催化非活化烯烃间的[4+2]环加成反应，从而避免D-A反应中存在的问题。前人曾报道过铑催化的分子内不对称[4+2]环加成反应，虽然可以构建环己烯化合物，但底物普适性差（Scheme 1B）。相比昂贵的钯、铑、铱等过渡金属催化剂，铁催化剂廉价、易得、低毒。二亚胺铁络合物能催化烯烃聚合、加氢官能团化、环加成等反应，因此最具有吸引力。同时。二亚胺配体前体易于获取，有利于调整所对应铁催化剂的空间效应和电子效应。瑞士洛桑联邦理工学院的Cramer课题组，主要研究通过合成新配体来设计新型过渡金属催化剂，实现不对称碳-碳和碳-杂原子键的构建。2020年，该组报道了手性二亚胺铁催化剂催化的交叉不对称[4+4]环加成反应（J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 19819–19824）。最近，该组进一步利用该类铁催化剂，实现非活化二烯烃间的交叉不对称[4+2]环加成反应。通过温和的反应条件，高选择性地合成了一系列含乙烯基片段的手性环己烯化合物。

条件筛选（Table 1）：

（Table 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者首先以含苄基的支链二烯烃1a或含苯基的支链二烯烃1b与直链二烯烃2a为反应底物，以二丁基镁为铁催化剂的原位还原活化剂，开展反应条件筛选。如Table 1所示，通过筛选两代手性二亚胺铁催化剂，高选择性地得到理想的[4+2]环加成产物3aa和3ba。详细筛选过程可以简化为三个部分：1）通过逐步增大手性二亚胺配体骨架基团R1和侧臂基团R2的大小（entries 1-7），发现催化剂Fe5是1a和2a反应的最优催化剂。在-10 ℃低温下反应，反应能以96%的高产率和96:4的高对映选择性得到理想产物3aa（entry 6）；2）通过entries 8-10发现，第一代铁催化剂不适用于含苯基的支链二烯烃1b和直链二烯烃2a间的反应；3）进一步开发第二代含双二氢异喹啉骨架的手性二亚胺铁催化剂，通过逐步增大骨架和侧臂的刚性（entries 11-15），发现催化剂Fe7是1b和2a反应的最优催化剂。在-10 ℃低温下反应，反应能以80%的高产率和92:8的高对映选择性得到理想产物3ba（entry 12）。同时，Fe7催化剂也适用于1a和2a间的高对映选择性反应，具有较好的底物普适性（entry 15）。作者还利用X-射线晶体结构分析和配体结合区域的位阻图，对Fe5和Fe7-Fe9催化剂的反应选择性原因进行了分析。从Figure 1可以看出，Fe5和Fe7催化剂是空间位阻相对适中的铁催化剂，可以较好地解释Table 1中的反应情况。

（Figure 1，来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

底物拓展和应用（Schemes 2, 3）：

（Scheme 2, 来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者接下来以Table 1中优化出的反应条件，开展底物拓展研究。如Scheme 2所示，作者根据支链二烯烃1和直链二烯烃2所带的取代基，将研究工作分成了两大块。每大块又根据Fe5和Fe7催化剂分成两小快。包括：1）支链二烯烃是1a时，适用Fe5催化剂。1a和直链二烯烃2a-2g反应，所得产物产率和选择性都很好。芳环上带吸电子基团的底物，选择性相对供电子基团的底物稍高；2）支链二烯烃是1b时，适用Fe7催化剂。1b和直链二烯烃2h-2i反应，所得产物产率中等但仍具有高选择性；3）支链二烯烃1c-1h，含有与主链不共轭的芳环、烷基、硅醚、烯烃取代基，适用Fe5催化剂。所得产物3ca-3ha，产率和选择性都较好；4）支链二烯烃1i-1k，含有与主链共轭的芳环，以及常见的二烯烃如异戊二烯1m、丁二烯1n，在Fe7催化剂催化下，和2a反应所得产物3ia-3ma，也具有较高的产率和选择性。同时，如Scheme 3所示，使用不同的手性二亚胺配体，可以选择性得到[4+4]或[4+2]环加成产物。

（Scheme 3, 来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

机理（Scheme 4）：

（Scheme 4, 来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结合Chirik组的研究工作（Science2015, 349, 960–963；J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 3443−3453；J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 8557–8573），作者提出了如Scheme 4所示的反应机理。二价铁催化剂被还原后和支链二烯烃1络合得到Fe-I。鉴于不同铁催化剂扎的口袋位阻有差异，Fe-I可以与直链二烯烃2发生选择性氧化加成，得到七元环Fe-II或九元环Fe-III中间体。Fe-II和Fe-III分别发生还原消除，得到[4+2]环加成产物3和[4+4]环加成产物4。同时，部分Fe-II中间体易于先发生β-氢消除再发生还原消除，得到Chirik组报道的加氢乙烯化产物5（J.Am. Chem. Soc.2018, 140, 3443−3453）。