随着2021年美国肝病研究年会落下帷幕，正在墨西哥进行的HEPDART 2021大会汇集了全球肝脏领域专家，共同商讨肝脏疾病领域的前沿药物开发进展。

乙肝HEPDART2021大会，肝脏研究员讨论，实现HBV治愈需要什么？

一、课题：实现HBV治愈需要什么？

密歇根大学安娜堡分校Anna S. Lok医学博士介绍，人们普遍认为，根除cccDNA和整合的HBVDNA以及消除HBV再激活风险的治愈性疗法，短期内是难以实现的，至少在可预见的未来不可行。因此，专家们一致认为，目前主要目标是实现功能性治愈HBV。

功能性治愈，定义为完成有限疗程后的持续乙肝表面抗原（HBsAg）清除和乙肝病毒载量（HBVDNA）清除。在这种情况下，虽然cccDNA和整合的HBVDNA仍将存在，但不具有转录活性，HBV再激活和HCC的风险将被降低但并未消除。

组合疗法将是实现功能性治愈HBV所必需的。这不仅需要开发新型直接抗病毒药物，还需要开发免疫调节疗法和依赖于现有药物：核苷（酸）类似物（NA）和干扰素（IFN）。预计必须满足三个目标：抑制HBV复制、减少HBsAg产生和恢复HBV特异性免疫反应。HBV复制的抑制方法，可能涉及到NA、衣壳组装调节剂（CAM）和进入抑制剂的组合使用。

作用

减少在HBsAg生产中，可能涉及到进入抑制剂、小干扰RNA（siRNA）/反义寡核苷酸（ASO）和阻断HBV或病毒蛋白释放的药物组合。目前，尚不清楚是所有患者都需要免疫调节治疗，还是仅那些尽管抑制了HBV复制和HBsAg产生但免疫反应仍未恢复的患者才需要免疫调节治疗。

Anna S. Lok医学博士认为，除了开发慢乙肝新药外，还需要同时开发标准化检测方法来确认目标参与和确认“治愈”。想要成功实现HBV治愈计划，需要多学科和多种合作者共同努力，包括科学家、药物化学家、药物合作伙伴、临床医生、监管机构和患者。

二、课题：整合的HBVDNA和功能性治愈

澳大利亚悉尼大学的Thomas Tu介绍，乙肝病毒（HBV）主要以两种持久形式存在，分别是具有复制能力的共价闭合环状DNA（cccDNA）和作为复制缺陷的整合HBVDNA。研究人员认为，后者与肝癌密切相关，但驱动这种发病机制的具体机制尚不清楚。

更重要的是，作为高度稳定的乙肝表面抗原的来源，整合的HBVDNA可能是导致功能性治愈HBV的障碍（定义为乙肝表面抗原消失）。因此，治疗策略的设计必须考虑潜在的生物学、发病机制中的作用以及对整合HBVDNA驱动的病毒持久性影响。

Thomas Tu介绍，我们小组使用高度灵敏的定量分子方法，旨在了解这些贡献。我们和其他人的研究结果已经表明，HBVDNA整合到宿主细胞基因组中发生在感染的早期，并且独立于病毒复制。还确定了与整合频率增加相关的特定临床特征。最后，研究了整合机制在功能性治愈中的作用，有证据表明需要清除含有整合HBVDNA的细胞。

总之，试验数据强调了，需要了解HBVDNA整合的动态特征以及它是如何限制即将到来的针对慢性HBV感染的治疗方法。两位研究人员的最新观点，已发表在HEPDART 2021大会上。