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改善焦虑障碍的识别率及抗焦虑治疗的质量势在必行。

专家简介

董勇

沈阳市精神卫生中心 精神科男病房主任 副主任医师

中国医师协会精神科分会心理宣教专委会委员

中国中医药促进会精神科分会委员

北方精神医学论坛辽宁省秘书长

辽宁省生命科学学会精神医学与睡眠障碍专委会委员

沈阳市劳动能力鉴定委员会成员

广泛性焦虑障碍概述

广泛性焦虑障碍（GAD）是一种以焦虑为主要临床表现的精神障碍。患者常常有不明原因的提心吊胆、紧张不安，并有显著的自主神经功能紊乱症状、肌肉紧张及运动性不安。患者往往能够认识到这些担忧是过度和不恰当的，但不能控制，因难以忍受而感到痛苦。

2019年，北京大学第六医院黄悦勤教授在《柳叶刀•精神病学》发表研究文章，对中国精神卫生调查的患病率数据进行了报告[1]。焦虑障碍是加权终生患病率最高的精神障碍类别（7.6%），不同种类焦虑障碍的加权终生患病率从＜0.1%到2.6%不等，加权12月患病率从＜0.1%到2.0%不等。其中GAD加权终生患病率为0.3%。

丹麦一项前瞻性队列研究[2]， 对超过3000万人年的全国性登记数据进行了随访分析， 平均随访期为9.7年，其中包括50683名焦虑障碍患者及76202名抑郁患者，焦虑障碍患者中28.5%（n=14447）共病抑郁障碍。主要终点为死亡时间，定义为随访期内任何自然原因（疾病）、非自然原因（自杀、事故及谋杀）造成的死亡。结果显示焦虑障碍人群的全因死亡率较正常人群高66%，各亚型焦虑障碍均与全因死亡率升高相关，GAD、惊恐障碍及社交恐惧症与非自然原因死亡率升高相关。

世界精神卫生（WMH）的一项在全球范围内焦虑障碍的患病率以及治疗现状调查[3]指出，全球范围内焦虑障碍的终生患病率为5%-25%，12个月患病率为3.3%-20.4%。就全球范围而言，9.8%的调查对象在过去12个月内罹患至少一种DSM-IV焦虑障碍。其中，仅有27.6%的患者接受到了某种治疗，仅有9.8%接受到了可能足够的治疗。此外，罹患焦虑障碍的调查对象中，仅有41.3%感知到治疗需要。这些患者中，接受到某种治疗及可能足够的治疗的比例分别为66.8%和35.5%。相比于高收入国家，人均收入相对较低国家的焦虑治疗情况更加不容乐观。

基于上述结果，研究者指出，针对焦虑障碍的治疗不足，很多患者未能接受到足够的抗焦虑治疗，上述现象在全球范围内均很普遍，而中低收入国家尤为显著。改善焦虑障碍的识别率及抗焦虑治疗的质量势在必行。

焦虑障碍的神经生物学机制

杏仁核和CSTC环路功能失调导致焦虑障碍核心症状[4]。杏仁核和眶额叶皮质、前扣带回皮质相互联系参与对恐惧的调节，可能是这些环路过度的激活产生了恐惧反应。CSTC环路（皮质-纹状体-丘脑-皮质环路）的过度激活可能导致忧虑或强迫观念。

杏仁核激活相应脑区导致焦虑障碍其他症状的出现。恐惧反应的一部分特征是引起内分泌反应。如通过杏仁核激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，导致皮质醇水平的升高。在恐惧反应中可能出现呼吸改变，这些改变受杏仁核对臂旁核（PBN）的激活所调控。恐惧常伴随自主神经系统反应，包括心率加快、血压上升，是由杏仁核和蓝斑相互作用所调控。

不同神经递质在焦虑障碍发病机制的不同角色。（1）5-羟色胺（5-HT）是支配杏仁核的主要神经递质，5-HT耗竭可致恐惧增强、谷氨酸受体表达增加，抗抑郁药通过阻断5-HT转运体提高5-HT浓度，发挥抗焦虑作用。（2）去甲肾上腺素（NE）增加与负面情绪激发密切相关，如焦虑/恐惧，药物靶向干预NE系统可改善焦虑症状。（3）多巴胺（DA）是以杏仁核为中心神经环路的重要递质，对多巴胺系统的调节可影响焦虑样行为。（4）γ-氨基丁酸（GABA）可降低杏仁核及CSTC环路神经元活性，苯二氮䓬类药物作用于GABA系统发挥抗焦虑作用。（5）HPA轴是应激处理的核心，拮抗CRF受体可调节焦虑。

外周CD4+ T细胞嘌呤合成代谢功能异常与焦虑障碍之间的联系。2019年浙江大学联合东南大学在Cell杂志发表研究论文[5]。研究发现：免疫缺陷小鼠未能表现出焦虑表型，而CD4+ T细胞耗竭可逆转足底电击诱导的焦虑行为。研究结果提示CD4+ T细胞可能是压力诱导的焦虑情绪的关键环节。研究进一步发现：慢性应激使血清LTB4水平升高，导致CD4+ T细胞线粒体依赖性代谢改变，呈现分裂表型，产生更多的黄嘌呤并进入血循环，最终作用于大脑杏仁核，产生更高水平的焦虑。

广泛性焦虑障碍的诊断

▌DSM5焦虑障碍特征[6]：

包括那些共享过度害怕和焦虑，以及有关行为紊乱特征的障碍，两种状态可以重叠，也有不同：害怕是对真实或假想的、即将到来的威胁的情绪反应，经常与“战斗或逃跑”的自主神经的警醒、立即的危险、逃跑的行为有关；焦虑是对未来威胁的期待，经常与为未来危险做准备的肌肉紧张和警觉、谨慎或回避行为有关。不同于由压力导致的一过性的害怕或焦虑，焦虑障碍更为持久（通常持续6个月或以上）。

▌ICD-11焦虑障碍特征[7]：

（1）显著的焦虑症状，伴以下特征之一：1.泛化的忧虑，不局限于任何特定情境（“自由浮动性焦虑”）；2.担心（预期焦虑）负性事件会发生于日常生活中的若干不同方面（如工作、经济、健康、家庭）。

（2）焦虑及泛化的忧虑或担心，伴以下附加症状：1.肌肉紧张或运动性紧张；2.交感神经过度兴奋：频繁的消化道症状（如恶心和/或腹部不适）、心悸、出汗、震颤、发抖和/或口干；3.主观体验到紧张、不安或烦躁；4、难以维持注意力集中；5、易激惹；6、睡眠障碍（入睡或维持睡眠困难，或睡眠期间不安，睡眠质量不满意）。

（3）其它特征：1.症状非一过性，至少在数月内的多数时间内存在；2.症状并非另一种疾病的表现（如甲状腺功能亢进），不能归因于物质或药物（如咖啡、可卡因）对中枢神经系统的直接影响，包括戒断反应（如酒精、苯二氮䓬），无法用另一种精神与行为障碍更好地解释（如抑郁症）；3.症状足够严重，以至于持续性的焦虑症状已导致显著痛苦，或导致个人、家庭、社会、教育、职业或其他重要领域功能的显著受损。

▌鉴别诊断：

1.抑郁障碍：相对于焦虑症状其抑郁症状更为严重，同时症状出现的先后顺序不同，在GAD中焦虑症状先出现。因此，在询问病史时应同时询问患者和其家属以明确诊断。有时伴有激越的抑郁发作会误诊为焦虑，但仔细询问其抑郁症状即可减少误诊。2.精神分裂症：患者有时会以焦虑为主诉而无明显的精神病性症状，甚至在直接询问下也予以否认。但仔细询问症状产生的原因即可减少误诊，因为患者会暴露一些奇特的想法，如认为周围有威胁性的影响。

广泛性焦虑障碍治疗

健康宣教是焦虑障碍治疗开始的重要环节。健康宣教内容包括4个部分：（1）对疾病特点的解释，包括焦虑症状的性质及特征，必要时给予适当的保证，如告知患者经历的并不是一次心脏病发作；（2）治疗方式的选择、预期的效果（包括治疗起效时间）、耐受性问题、病情恶化或好转的影响因素、复发征像；（3）支持性心理咨询；（4）必要时可提供书籍、网站等形式的自助信息。

关于GAD治疗，各国的治疗指南都给出了相关建议。

▌2012WFSBP指南GAD治疗药物推荐：（1）SSRIs药物：艾司西酞普兰（A/1）10-20mg、 帕罗西汀（A/1）20-50mg、舍曲林（A/1）50-150mg； （2）SNRIs药物： 文拉法辛缓释剂（A/1）75-225mg、度洛西汀（A/1）60-120mg； （3）BZDs药物： 地西泮（A/2）5-15mg、劳拉西泮（A/2）2-8mg。

▌2014CANMAT指南GAD药物治疗推荐：（1）一线：阿戈美拉汀、度洛西汀、艾司西酞普兰、帕罗西汀、帕罗西汀控释制剂、普瑞巴林、舍曲林、文拉法辛缓释制剂；（2）二线：阿普唑仑、溴西泮、安非他酮控释制剂、丁螺环酮、地西泮、羟嗪、丙咪嗪、劳拉西泮、喹硫平、沃替西汀；（3）三线：西酞普兰、双丙戊酸缓释制剂、氟西汀、米氮平、曲唑酮。

▌2014NICE指南GAD药物治疗推荐：（1）急性期治疗：SSRIs类（西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林）、SNRIs类（度洛西汀、文拉法辛）、普瑞巴林、阿戈美拉汀、喹硫平、苯二氮䓬类（阿晋唑仑、地西泮、劳拉西泮）、丙咪嗪、丁螺环酮、羟嗪、曲唑酮(A)。SSRIs类为一线选择(A)。当SSRIs类不适用时，SNRI类和普瑞巴林可作为替代的首选约物(A)。高剂量的普瑞巴林与有效率增加相关(A)。心理治疗：认知行为疗法（CBT）、放松疗法(A)。选择药物时考虑患者的临床特点、需求、偏好及药物在当地的可获得性，药物治疗和心理治疗在急性期疗效相当(S)。急性期治疗应持续12周以获得疗效(S)，但如果用药4周仍未起效，提示远期疗效欠佳(A)。（2）巩固期治疗：药物对于药物应答患者，继续药物治疗至少18个月(A)；相对于其他心理治疗方法，CBT可以降低复发率(C)；停药时应缓慢减药，以防止停药反应和反跳症状(A)，这一减量过程应至少持续3个月(D)。（3）当首次治疗效果欠佳：在治疗初期并不常规合用药物治疗和心理治疗(A)。如果目前剂量可以耐受，考虑增加普瑞巴林的剂量(A)；可换用另一种有证据支持疗效的药物(D)；如SSRIs或SNRIs无效，可加用普瑞巴林作为增效剂(A)；如SSRI、SNRI、普瑞巴林、丁螺环酮无效，可加用苯二氮䓬类(S)；可考虑联用药物治疗与CBT(D)。

▌2015新加坡指南：SSRIs、文拉法辛均可作为一线用药(Grade A，Level 1++)。丙咪嗪可作为二线用药，应注意耐受性差、致死性药物过量等问题(Grade A，Level 1+)。米氮平因其抗焦虑作用，可作为二线用药(Grade A，Level 1+)。苯二氮䓬类药物不应用于长期治疗(Grade B，Level 1+)。普瑞巴林因其抗焦虑效果、且起效较快，可用于GAD患者，但对于存在物质滥用风险的患者使用该药物需谨慎(Grade B，Level 2++)。羟嗪(hydroxyzine)可与其他抗焦虑药物合用治疗GAD(Grade C，Level 2+)。普萘洛尔不推荐用于GAD的长期治疗(Grade B，Level 1+)。药物治疗需持续至少32周，因为停约后复发率高(Grade A，Level 1+)。CBT是一线的心理治疗方法(Grade A，Level 1++)。

▌2016哈佛南岸计划：SSRIs仍然是基本一线用药。早期选择依次为度洛西汀、丁螺环酮、羟嗪、普瑞巴林或安非他酮，若应答不佳则尝试另一种不同的SSRIs。其他备选方案包括苯二氮䓬类、文拉法辛、植物药卡瓦（kava）及阿戈美拉汀。若第二种SSRIs应答依然欠佳，建议尝试SNRIs。难治性及耐受不佳患者，可采取TCAs、第二代抗精神病药及丙戊酸替代SSRIs及SNRIs。

▌2019中国焦虑障碍防治指南GAD治疗变化：（1）药物治疗原则变更：选择CFDA批准适应证的药物；（2）新增获CFDA批准治疗GAD的药物：度洛西汀、坦度罗酮；（3）治疗药物种类变更：删除β受体阻滞剂；（4）规范化治疗流程变更：重新划分一线、二线、三线药物；强化急性期（12周）、巩固期（2-6个月）、维持期（至少12个月）的全程治疗理念；（5）强化GAD共病抑郁的管理。

除了治疗指南之外，循证医学证据也为我们提供了治疗参考。

2019年Lancet发表的一项纳入89项研究、超过25000名GAD患者的系统综述及网络meta分析[8]。本项研究的结果显示：（1）文拉法辛、普瑞巴林、艾司西酞普兰、度洛西汀可作为GAD的一线治疗药物。舍曲林、氟西汀及丁螺环酮可作为准一线药物，但迄今为止相关研究的样本量较小。（2）对于一线药物未能有效缓解症状的GAD患者，阿戈美拉汀或可加以考虑。（3）基于现有证据，不建议优先选择伏硫西汀及维拉唑酮治疗GAD。（4）米氮平针对GAD的疗效及可接受度仅在中国有所研究；10项短期研究中，停药的患者数量较少，但其安全性仍不清楚。（5）丁螺环酮及羟嗪起效较大部分药物快，且疗效可，对于症状急性恶化的患者可作为苯二氮䓬的替代药物。

2019年Journal of Psychiatric Research杂志上发表了一项研究[9]。本研究对氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰、艾司西酞普兰、度洛西汀、文拉法辛、维拉唑酮、左旋米那普伦、沃替西汀进行了网络meta分析。头对头的比较显示，文拉法辛、艾司西酞普兰和度洛西汀比沃替西汀更有效。沃替西汀和艾司西酞普兰比维拉唑酮具有更好的耐受性。研究还发现，舍曲林虽然不如文拉法辛、艾司西酞普兰或度洛西汀有效，但其耐受性良好。

小结

GAD患病率高，但治疗不充分；GAD应在各指南的指导下开展个体化的全病程诊疗；重视治疗前健康宣教，心理支持至关重要。

参考文献：

[1]Huang YQ et al. Lancet Psychiatry 2019.

[2]Meier SM,et al. Br J Psychiatry. 2016 Sep;209(3):216-21

[3]Alonso J et al. Depress Anxiety.2018;1–14

[4]Stahl’s essential psychopharmacology（4th edition）

[5]Fan KQ, et al. Cell. 2019;179(4):864-879.e19.

[6]精神障碍诊断与统计手册（第五版），美国精神医学学会编著，181.

[7]Kogan CS, et al. Depression andAnxiety. DOI: 10.1002/da.22530

[8]Slee A. et al. Lancet. 2019 Jan 31

[9] He, Hairong, et al. Comparative efficacy and acceptability of first-line drugs for the acute treatment of generalized anxiety disorder in adults: A network meta-analysis. Journal of psychiatric research (2019).

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