撰文 | 十一月

动物嗅到的不同味道会被初级神经元探测到，然后将气味的信息输送到脑回路中加以区分，从而建立起对于不同气味的响应。大多数感觉神经元会进行快速的、毫秒到秒级别的感觉适应，这对于动物识别食物或者是危险状况从而进行即时性反应非常关键。但是感觉神经元在更长时间尺度上是如何对环境气味线索进行响应和适应还不甚清楚。一般来说的观点认为气味-气味相关的受体（Odor-odor receptors）是动物适应不同环境线索的普遍机制，大脑利用所得到的信息进行解码从而决定下一步的行动【1,2】。也有观点曾经提出活性依赖的转录变化（Activity-dependent transcription）【3】可能是动物适应长期环境变化的一种方式，比如成熟的大脑神经元利用突触蛋白以及离子通道调节转录，从而在一段时间内稳定地维持神经元的放电速率。

为了揭开长时程动物适应气味的感觉神经元响应机制，2021年12月7日，美国哈佛大学医学院Sandeep Robert Datta研究组发文题为A transcriptional rheostat couples past activity to future sensory responses，发现环境线索变化时动物体内通过转录景观以及功能性基因表达的变化来进行环境适应的具体机制。

小鼠的脑内有1000多个不同的嗅觉神经元，每个神经元都可以通过其表达的不同的嗅觉神经元受体而被区分出来【4】。嗅觉神经元受体的是G蛋白偶联受体，可以通过转导嗅觉信号变成钙离子信号，从而促进动作电位的产生。嗅觉神经元和大脑皮层是以分钟级别的时间尺度来适应环境。因此，嗅觉神经元受体可以准确反映嗅觉神经元的反映特性。但是环境依赖的转录变化是否会适应嗅觉神经元受体特异性的嗅觉响应还不得而知。

图1 对感觉神经元进行的大规模单细胞RNA-seq及分类

为此，作者们希望通过单细胞RNA-seq的方法，对已知不同的嗅觉神经元中大规模的转录变化进行检测，从而反应当环境发生变化时嗅觉神经元如何对环境线索进行适应（图1）。首先，作者们对小鼠脑内770,000个成熟的感觉神经元进行单细胞RNA-seq，感觉神经元的分类主要依赖于不同的细胞标记物以及所在脑区的位置。单细胞测序的结果证实感觉神经元的转录组具有特定类型的，并且可以由所表达的感觉神经元受体所特异性标记。

随后，作者们根据得到的单细胞RNA-seq图谱对笼养小鼠的长时程环境线索的响应进行刻画。为此，作者们提出了基因表达程序（Gene expression programs, GEPs）这一概念，对1350个高度表达变化的基因进行分类。总的来说，可以将小鼠杆菌神经元基因表达程序分为5类身份相关的基因表达程序以及2类活性相关的基因表达程序。而这两类活性相关的基因表达程序中分为高表达与低表达，两者之间的变化差值则为环境线索所带来的基因表达也就是转录景观的变化。

与环境线索变化相一致的是，感觉神经元的转录组的系统性环境状态评分变化可以反映出环境以来的神经元活性。每个感觉神经元受体和环境之间的特定相互作用差异驱动每个感觉神经元的活性，这反过来又指定了高表达基因表达程序以及低表达基因表达程序中不同基因表达的特定水平。为了测试功能性基因表达的联系变化能否特异性表现出每种气味的反应，作者们使用Act-seq对嗅觉上皮细胞进行检测。Act-seq是单细胞RNA-seq的一种变体测序，可以将神经活动解读为基因表达的快速变化【5】。作者们发现Act-seq可以准确地识别出小鼠暴露于挥发性气味物质后感觉神经元中的基因表达变化。

如果功能性基因表达确实在小鼠感觉反应中起着因果作用，那么通过提高或者降低环境状态评分将可以用于预测气味线索变化后基因表达的变化。所以作者们进行了一个阻塞依赖的实验，分别对阻塞的鼻孔和自然状态的鼻孔的感觉神经元进行单细胞RNA-seq以及Act-seq，作者们发现瞬时的鼻孔阻塞会以感觉神经元受体依赖的方式降低环境状态评分，但并不会影响功能性基因的结构相关性。进一步地，作者们通过体内神经元的活体成像进一步证明了这一点。因此，长时期的气味变化并不仅仅依赖于感觉神经元与相应受体之间的亲和性，更多的是依赖于功能性基因的转录变化。

图3 工作模型

总的来说，该工作发现小鼠的嗅觉神经元通过独特的、嗅觉受体依赖的特异性转录组变化来反映感觉神经元在更长时程中对气味的响应（图3）。这种转录水平的变阻器效应是系统性的，从而可以支持气味环境线索的适应，不同的感觉神经元亚型可以将气味转化为多个功能性基因的表达水平的持续性变化，从而动态性地适应新环境。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.022

制版人：十一

参考文献

1 Buck, L. B. J. A. R. o. N. Information Coding in the Vertebrate Olfactory System. 19, 517-544 (1996).

2 Linster, C. Computation in the Olfactory System. (Computational Models of Brain and Behavior, 2017).

3 Ee-Lynn, Yap, Michael & Neuron, G. J. Activity-Regulated Transcription: Bridging the Gap between Neural Activity and Behavior. (2018).

4 Monahan, K., Lomvardas, S. J. A. R. o. C. & Biology, D. Monoallelic Expression of Olfactory Receptors. 31, 721 (2015).

5 Wu, Y. E., Pan, L., Zuo, Y., Li, X. & Hong, W. Detecting Activated Cell Populations Using Single-Cell RNA-Seq. Neuron 96, 313-329.e316, doi:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2017.09.026 (2017).

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