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急性肺栓塞如何进行个体化治疗？CTS给你答案

肺栓塞是我国常见的心血管系统疾病，更是我们身边的“隐形杀手”。抗凝治疗是肺血栓的基本方法，可有效地防止血栓的再形成和复发。启动抗凝药物治疗前，需要结合患者病情、患者个体差异、药物差异、出血风险等因素进行综合考虑，如老年人、孕妇、肾功能不全、肝功能不全等患者如何选择抗凝药物治疗，是经常困扰临床医生的“难题”。

别急，让我们一起来看看12月9日-12日，在福建厦门召开的中华医学会呼吸病学年会中，来自郑州大学第一附属医院呼吸与危重症医学科靳建军教授为大家带来的“急性肺栓塞个体化抗凝治疗”专题报告，让我们一起从中寻找答案吧~

肺栓塞的危险分层

抗凝的个性化治疗和抗感染治疗一样，需要综合考虑患者、药物、肺栓塞三者之间的关系。且可根据早期死亡风险，将肺栓塞分为低危、中危、高危，其中，出现低血压休克者为高危；对于非高危患者，则根据是否有右心功能障碍、心肌损伤、标志物异常等因素，再将中危再分为中高危和中低危。

针对高危无禁忌证的患者，首选溶栓治疗；而中高危的患者，应给予其抗凝治疗的密切监测，保证患者万一发生进展性变化时，能再给予补救性的溶栓治疗；而对于中低危以及低危的患者，可给予抗凝治疗。

表1

出血的危险因素

出血风险因素包括高龄（特别是年龄大于75岁）、既往有出血史、活动性肿瘤、既往中风、慢性肾病、慢性肝病等，识别及处理危险因素，可有助于减少患者出血；对于出血风险高及复发风险高的患者（高龄、肿瘤、肥胖）需要制定个性化治疗方案。出血风险评估，详见表2：

表2

亚段肺栓塞

关于亚段肺栓塞，靳建军教授也作出了相关介绍，孤立亚段肺栓塞发生率（检出率）逐步增加，由于其临床意义尚不明确，是否进行抗凝治疗存在较大争议。如果患者心肺储备功能差、复发风险高、存在下肢深静脉血栓（DVT），则需要积极地进行抗凝治疗。

如果患者心肺储备功能好、复发风险低、无DVT，可进行随访评估。而对于无活动期肿瘤、无进展的DVT的孤立亚段肺栓塞患者，可以进行随访观察；如果患者有进展性DVT合并肿瘤和多发性的亚段肺栓塞，则需要进行积极地抗凝治疗。

表3 肺栓塞在特定临床情况下的处理

不同类型患者的个体化治疗

▌肥胖患者

2010年，我国18-69岁成年人的超重率和肥胖率（中国标准）分别为30.6%和12.0%，增长趋势明显。肥胖已成为肺栓塞的独立危险因素，且身体质量指数（BMI）与静脉血栓栓塞症（VTE）的发生有明显的线性关系；肥胖者（BMI＞30kg/m2）发生VTE的风险是非肥胖者的2倍以上，同时，肥胖者VTE的复发率也明显高于体重正常者。尤其是严重肥胖者（BMl＞40kg/m2），由于其瘦体重比例减少，导致药代动力学改变、分布容积增加、肾脏清除率增加、血药浓度降低，按体重给药可能会使抗凝过量或失败。

（1）直接口服抗凝剂（DOACs）

主要包括Xa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂，BMl＞40kg/m2或体重＞120 kg不推荐使用DOACs，因为PK/PD参数改变，药物暴露减少、血药峰浓度降低、半衰期缩短，必须在使用时监测药物峰浓度和谷浓度

（2）低分子肝素（LMWH）

由普通肝素酶解或化学降解而成，其与血浆蛋白结合少，半衰期长，生物利用度高，量效关系可预测，可灭活Xa因子，并对凝血酶作用较小，发挥抗凝作用同时又能减少肝素所致的出血等不良反应，同时该药肝素诱导的血小板减少症发生率较低。

LMWH对骨代谢影响小，主要是经肾脏代谢，这也使得肾脏功能不全的患者可能发生蓄积。如依诺肝素钠，当患者体重＜144kg 时，选择1mg/kg q12h 给药；当患者BMI≥40 kg/m2时，则选择0.7-0.8mg/kg q12h 给药。而尚未达到肥胖的患者建议基于体重给药；极端肥胖患者建议使用普通肝素、低分子肝素（推荐监测抗Xa因子水平）。

▌低体重患者

对于极低体重患者（BMI＜18.5kg/m2），抗凝药物的PK会发生改变，当患者处于营养不良状态时，会使药物-血浆蛋白结合减少以及药物暴露增加。

低体 重患者使用 利伐 沙班后 出血 风险增加的证 据有限 ，但 与较高体重患者相比，体重 ＜ 50kg患者的血浆峰值浓度更高、半衰期更长。 艾多沙 班减量50%来 治疗 体重 ＜ 60kg的VTE患者 ，疗效并无明显差异。 与体重50-100kg患者相比，体重 ＜ 50 kg的患者使用达比加群后，其血浆浓度增加了21%。

▌肾功能不全

慢性肾脏病（CKD）患者的VTE风险增加，主要是由于其组织因子、纤维蛋白原增加，从而使组织纤溶酶原激活物减少。终末期肾脏疾病（ESRD）患者处于高凝状态，主要是同型丰胱氨酸、凝血酶-抗凝血酶复合物、D-二聚体、纤维蛋白原、促红素增加以及血小板功能障碍，导致患者出血风险增加。

（1）DOACs

抑制Xa因子或凝血酶，各DOACs的代谢途径、肾脏清除率、估算肾小球过滤率（eGFR）水平以及PK/PD都不相同，多数Ⅱ期临床试验排除eGFR＜30ml/min患者，CKD合并VTE患者使用证据匮乏，需考虑患者合并症，个性化选用DOACs药物，详细见下表：

表4

（2）普通肝素（UFH）

在肺动脉栓塞（PE）、DVT的初始治疗时，肌酐清除率（CrCl）＜30ml/min，目前可首选UFH；皮下吸收不良时，目前也可首选UFH；拟行溶栓、严重肥胖、极端低体重的患者可以选用UFH。

（2）低分子肝素

低分子肝素经肝肾清除，eGFR下降时排泄减弱，CKD4-5期需调整剂量并监测抗Xa因子活性，肥胖、低体重、妊娠期、严重出血倾向建议监测。监测方法：抗Xa因子活性峰值-末次注射4h后；测定抗Xa因子活性谷值-下次注射前测定。

（4）磺达肝素

磺达肝素主要经过肾脏代谢，5-10mg每日一次皮下注射，根据体重调整。eGFR＜20ml/min避免使用，eGFR值为20-50ml/min慎用，当eGFR＞50ml/min时，可选正常剂量使用，建议监测抗Xa因子活性。

表5

▌老年人

根据相关指南推荐，优先选择新型口服抗凝药物，但肾功能不全的患者应该避免使用。药物使用时需注意药物相互作用，定期评估患者的依从性，肝肾功能，定期评估患者出血风险。

▌妊娠

低分子肝素不能透过胎盘屏障，不增加胎儿的出血风险，也不经组织分泌，所以抗凝有效，不良反应较少。肝素同样不能透过胎盘，半衰期缩短，峰浓度降低。华法林能够透过胎盘屏障，有致畸作用，哺乳期使用是相对安全的。新型口服抗凝药安全性不确定，应避免使用。

▌恶性肿瘤

对于有恶性肿瘤的患者，目前优先推荐低分子肝素，利伐沙班可以作为次选。如果是活动期肿瘤，优先推荐低分子肝素，如果肿瘤缓解，出血风险较低的可以继续抗凝。最新文献更新，对于肺栓塞合并恶性肿瘤患者，推荐阿法沙班、利伐沙班，优于低分子肝素。

▌肝功能不全

肝功能不全的患者血栓风险和出血风险增加，给药需根据肝功能分级个性化选择。新型口服抗凝药物，可根据表6调整。低分子肝素，目前无调整的相关方案，可根据Xa因子水平进行经验性调整。华法林经肝脏CYP450代谢，治疗窗窄，需要密切监测。

表6

最后，靳建军教授强调，抗凝治疗需关注药物、患者、肺栓塞三者的关系，一方面需要根据危险分层、复发风险、出血风险选择合适的治疗策略；另一方面由于PK/PD改变，要根据患者的状况，选择合适的药物及剂量。最后还要动态监测并评估抗凝效果，包括监测活化部分凝血活酶时（APTT）、血药浓度、抗Xa因子活性，最大程度的评估风险和获益。

本文首发：医学界呼吸频道

本文整理：CTS记录组

汇报专家：靳建军

责任编辑：戴戴 章丽

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