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CHANCE-2研究发表始末：收稿9天，编辑部决定：马上发！

2021年10月28日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表首都医科大学附属北京天坛医院院长、国家神经系统疾病临床医学研究中心副主任王拥军教授团队的CHANCE-2研究结果，其表明对于轻型缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）且携带CYP2C19失活等位基因的患者，替格瑞洛联合阿司匹林预防卒中复发的疗效优于氯吡格雷联合阿司匹林，前者比后者90日内卒中复发率降低23%。

该研究结果对于亚洲人群卒中二级预防具有重要价值，因为约60%的亚洲人群携带CYP2C19失活等位基因，研究发表后在学术界引发巨大轰动。为此，“医学界”对话研究负责人王拥军教授，邀请王教授对研究做出权威解读，同时向我们讲述了研究背后的故事。

建议患者用药前接受床旁快速基因检测

按照目前指南推荐，两类人群适合接受双联抗血小板治疗：一类是卒中发病不足24小时、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≤3分的轻型患者；二是高危TIA，ABCD-2评分4分以上的患者，这两类人群并称高危非致残性脑血管病，早期都适合双联抗血小板治疗。

根据CHANCE-2研究结果，若能接受床旁基因检测，并在基因指导下换药，患者预后将会更好，获益增加约23%。尽管目前证据还不足以支撑所有患者都必须进行检测，但鼓励临床进行床旁基因检测，这可能是患者得到更好预后的机会。

王拥军教授建议，只要是使用P2Y12受体拮抗剂的患者，特别是需要吃氯吡格雷的患者，最好做个基因检测。美国FDA已经给氯吡格雷说明书加了黑框警告，提醒患者使用氯吡格雷前需要先检测基因型。“但是他们没有强调‘床旁’，脑血管病是急性发作疾病，治疗时间窗非常短，最好能进行床旁快速基因检测。利用我们的快速检测技术，床旁检测无需抽血，用颊黏膜拭子即可，出结果仅需1小时。”

尽管CHANCE-2研究已明确：替格瑞洛阿司匹林联合治疗相较于氯吡格雷阿司匹林联合治疗，能够降低携带CYP2C19失活等位基因患者3个月内的卒中复发率，但暂时不能得出所有亚洲人群都更适合使用替格瑞洛的结论。同国际上呼声一样，王拥军教授团队也在呼吁针对基因正常人群去进行替格瑞洛与氯吡格雷的头对头研究。

CHANCE-2的两大亮点和一大缺憾

CHANCE-2研究无论是样本量还是整个试验设计，目前在全球范围内都是数一数二的。

研究最大的亮点就是，它是全球脑血管病精准医学领域第一个临床试验，就像1997年的首个阿司匹林试验一样，具备里程碑式的意义。同时，它也是全球第一个在脑血管病使用快速基因检测技术的研究，而这一技术是国家神经系统疾病临床医学研究中心独创的。

但是，关于CHANCE-2研究，王拥军教授心中也有点遗憾。“最大的缺憾是受试者全部来自中国人群，因此研究结果是否具有全球普适性，仍然是个问号。如果是基因相关的全球性实验，一般都要做高加索人和东亚人这两个人群，但我们的研究里未能纳入高加索人群。”

尽管CHANCE-2研究在此领域可以说开辟了先河，但由于受试者种族单一，而基因对药物治疗影响很大，研究结论尚不能应用于全球人群，所以欧美指南短期内不会随之改写。

王拥军教授解释，没有入组高加索人群是受我国科研领域现行制度所限。由于科研经费出境困难，我国科研人员很难在国外进行临床试验。也是由于这个原因，目前的全球多中心试验难有中国人发起并牵头完成的，我们只能作为普通参与者加入研究。“假如我们有这个条件，当初一定要在欧洲选一个国家，完成高加索人种的亚组分析，这样研究结果将更加全面，更具全球普适性。”

不过，国外研究者看到CHANCE-2研究发表后，也意识到了这个问题，并迅速反应，请求中国研究者给予支持。王拥军教授对此很欣慰：“我今天早晨起床之后处理的第一个邮件就是德国一家实验室的，他们希望重复CHANCE-2研究，但德国没有我们的快速检测设备。我一定支持德国把这个试验做下去。如果在德国能重复CHANCE-2的结果，我们的研究结论就可以适用于全球，而不是仅限于亚洲了。”这代表CHANCE-2研究结果将对全人类的脑血管病治疗意义重大。

王拥军教授还透露了一个小小的内幕：“现在中国研究者在国际上发文章非常困难，除非研究的设计或结论等极其新颖，像CHANCE-2一样无可取代，很难发高分。国际上但凡有一个同步的全球多中心研究，CHANCE-2大概率没有机会发表于NEJM。”

如果对CHANCE-2研究在高加索人种中的试验结果做出预测，王拥军教授认为，理论上也会是阳性结果。因为CYP2C19功能缺失等位基因最早是在法国发现的，所以最初的研究基本是在白人身上做的。自CHANCE研究2013年在NEJM发表以来，全世界特别是西方国家对CHANCE-2研究的呼声始终很高，学术界普遍认为抗血小板治疗上的争论需要等CHANCE-2结果出来后平息。

值得骄傲的是，这个研究最终被中国人先做了出来。关于为何国外没有率先开CHANCE-2研究，王拥军教授认为有多方面原因。床旁快速基因检测的限制也是重要原因。“我们光在这项技术上就耗时两三年才实现突破，并最终让其进入临床应用。此外，CYP2C19失活等位基因在欧美人中的携带率仅20%出头，而我们携带率将近60%，因此这对他们来说不算特别严重的问题，也不好筹集研究经费。”

9天时间，NEJM编辑部决定发表，3个月就见刊

王拥军教授与“医学界”分享了投稿期间的几件趣事。“我们投稿的时候，NEJM编辑部表示，‘你得有思想准备，最近新冠肺炎相关的稿子我们每天差不多要看100篇，其他文章也都排得比较满。’但文章投出去之后仅在编辑部停留4天就送外审了，3位外审专家一共审了5天时间就迅速反馈回编辑部。短短9天后，编辑部给出最终决定，让我们补充数据。这就意味着接受了投稿。”

“这时我必须跟NEJM编辑部打招呼，如果文章还没发表我却在大会上发言，等于数据提前公布了，杂志方面是不允许的。我知会编辑部，10月28号WSC大会，我原计划汇报CHANCE-2的数据，是否需要取消？编辑部回复，10月28号将有一期杂志出版，与大会发言同步。这么一来，原定汇报的亚组分析，直接换成了主报告。我6:40在大会发言，6:45，研究在NEJM发表。”

一切如此巧合又顺遂，仿佛是天意。CHANCE-2在WSC会上大放异彩，成为会上最重磅的一项研究，还被选入为年度五大突破性进展研究（CHANCE-2研究还是唯一一个发表在NEJM顶刊上的研究）；国外网站Twitter上也有若干个账号对王拥军教授的汇报进行同步直播，让咱们中国研究在国际上风头一时无两。

“节俭”的中国研究者，花小钱办大事儿

王拥军教授还提到，别看CHANCE-2研究取得这么大成功，其实“并没花多少钱”。搞临床研究非常烧钱，动辄上千万甚至上亿美元，但CHANCE-2这个项目经费不多，所以必须精打细算，每分钱都花到刀刃上。

他笑称，“我跟老外说我们的研究一共花了不到4000万人民币，也就是500多万美元，他们都不相信，但就是这么省。中国的临床医生是很可爱的，用这么点钱就搞出了6000多人的大型临床试验，初筛更是达到11255人，光筛选就花了1年多时间。这在国外是根本不可能的。”

接下来，团队还有好几个研究项目在有条不紊地开展。一个迄今为止最大的抗血小板药物试验刚刚结束；一个对国产溶栓新药进行评价的全球最大试验已入组80%患者，预计明年第一季度可完成入组；CHANCE-2研究的姊妹篇CHANCE-3也在紧锣密鼓策划中。

最后，衷心祝愿王拥军教授团队的研究能够顺利发表，让中国人的研究成果继续在世界舞台展露风采！

专家简介

王拥军教授

中共党员、主任医师、教授、博导。

现任首都医科大学附属北京天坛医院院长、神经病学中心主任，国家神经系统疾病临床医学研究中心副主任，国家神经系统疾病医疗质量控制中心主任，中国卒中学会常务副会长。

长期从事脑血管病病因与发病机制、关键防治技术与体系建立的相关研究。作为国家“十二五”、“十三五”脑血管病等重大慢病重点研发计划的首席科学家，在脑血管病病因和发病机制分型、脑血管病防控优化体系的建立等方面取得了多项系统性、创新性的研究成果，获得新药发明专利，改写了国际脑血管病防治指南与国内外教科书，并广泛应用于临床。在NEJM、JAMA、Circulation等杂志发表SCI期刊论文300余篇。

本文来源：医学界神经病学频道

本文作者：玉酱

本文审核：王拥军 首都医科大学附属北京天坛医院

责任编辑：陆离先生

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