撰文丨考拉王的桉树

由于竞争对手、捕食者、病原体及其他危害，自然种群中的大多数个体在衰年之前就已死亡。在这种情况下，自然选择不会对年老时表现出来的基因起作用，即选择阴影 (selection shadow)【1】。因此，在高龄时保持健康的重要基因和途径并没有被自然选择，这使得衰老成为进化的必然产物。然而，物种的寿命具有惊人的多样性，仅在脊椎动物中，寿命的变化就超过三个数量级，从只有5周生命的侏儒虾虎鱼到有400年寿命的格陵兰鲨，为我们了解衰老和寿命调控的机制提供了依据【2】。

太平洋岩鱼（栖息于岩石中的几种同属鱼的总称）独特之处在于即使是在亲缘关系非常密切的类群中，它们的寿命也可能相差很大，寿命短的只有11年，而长的几乎是最长寿的脊椎动物，达到200年以上，是绝好的研究长寿的模式生物【3】。

近期，来自加州大学伯克利分校的Peter H.Sudmant课题组在Science发表题为：Origins and evolution of extreme life span in Pacific Ocean rockfishes的工作，他们对包含88个种的102个岩鱼个体进行了全基因组测序分析，遗传适应性研究表明，改善DNA修复和控制炎症的策略可以延长寿命和健康寿命。

为了分析寿命变化和适应性的遗传基础，作者对88个不同物种的102个岩鱼个体的基因组进行了测序和从头组装，通过构建一个超尺度物种系统发育模型，建立了岩鱼物种间的亲缘关系和物种形成时期图谱，进化树的拓扑结构与先前的研究一致。接着，作者试图确定决定太平洋岩鱼寿命的遗传基础。利用密码子进化的分支位点模型检验，确定了最长寿 (≥105岁) 和最短寿 (≤20年) 的物种中潜在的正向选择基因（PSGs）。经过多次检测校正后，短寿命物种的PSGs中没有发现富集通路，而长寿物种的PSGs显示出DNA双链断裂修复途径的富集现象，表明DNA修复是长寿的决定因素之一。

接下来，作者通过比较进化树上基因的相对进化速率，研究了进化在趋同基因和路径中对岩鱼寿命的作用，发现了91个与寿命显著相关的基因，包括在细胞生长和增殖、DNA修复和细胞凋亡抑制中发挥作用的候选基因。岩石鱼的寿命与体型和环境因素(如深度)有关。为了确定独立于其他因素的与岩鱼寿命相关的基因，作者使用两个最能预测寿命的变量，成熟时的体型和最大栖息深度，构建了一个线性模型。进而确定了56个与体型或深度无关的寿命相关的基因，这些基因主要在胰岛素和葡萄糖信号传导中发挥功能。结果表明岩鱼物种长寿的遗传基础可能是由于直接作用于寿命的基因和影响生态和生长表型的基因的联合效应。

通过探究与岩鱼寿命相关的基因拷贝数变化，作者还发现长寿岩鱼的免疫抑制嗜乳脂蛋白基因家族在扩增，表明长寿岩鱼对炎症的控制更为严格。炎症 (随着年龄增长而增加的全身炎症) 已经成为衰老的一个重要标志，而减少炎症的进化策略有利于长寿。事实上，其他长寿的动物，如蝙蝠，似乎也是通过下调炎症达到长寿的目标【4】。此外，作者还发现CpG→TpG突变的增加与寿命之间存在显著相关性；CpG→TpG转变是胞嘧啶自发甲基化脱氨的特征，是人类肿瘤主要的年龄相关突变谱【5】，表明生活史的进化反过来可以重塑遗传多样性的分离模式。

岩鱼长寿的同时在年老时还保持了高繁殖力，从而增加了长寿基因的选择。人类虽然长寿，但生殖寿命相对较短，因此在年老时保持健康的重要基因处于选择阴影中，因此出现一系列与年龄有关的疾病。

人类比大多数脊椎动物更长寿，但长寿的岩鱼可以为人类提供改善的策略。岩石鱼身上发现的遗传适应性表明，改善DNA修复和控制炎症的策略可以延长寿命和健康寿命。当然，基因组DNA序列本身并不能完全解释衰老过程。虽然DNA序列在一个物种的所有细胞类型中是恒定的，但每个细胞的基因调控网络可以有很大的差异，比较转录组学、蛋白质组学和代谢组学将有助于进一步揭示衰老和长寿调控【6】。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg5332

制版人：十一

参考文献

1. W. D. Hamilton, J. Theor. Biol. 7, 1 (1964).

2. V. Gorbunova, A. Seluanov, Z. Zhang, V. N. Gladyshev, J. Vijg, Nat. Rev. Genet. 15, 531 (2014).

3. D. L. Rabosky et al., Nature 559, 392–395 (2018).

4. V. Gorbunova, A. Seluanov, B. K. Kennedy, Cell Metab. 32, 31 (2020).

5. J. G. Tate et al., Nucleic Acids Res. 47, D941–D947 (2019).

6. Lu J Y, Seluanov A, Gorbunova V. Long-lived fish in a big pond[J]. Science, 2021, 374(6569): 824-825

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