作者：惠东县妇幼保健计划生育服务中心 林伟斯
病毒性肝炎是妊娠妇女肝病和黄疸最常见原因。HBV感染是导致肝硬化和肝癌等慢性肝病的主要原因。
目前我国全人群HBsAg流行率为5%~6%，慢性HBV感染者约7 000万例。乙肝病毒母婴传播是导致慢性 HBV 感染的主要原因，如果不采取任何免疫预防措施，HBV 阳性母亲所生的新生儿70%-90% 会感染HBV，而新生儿一旦感染，90% 以上会发展为慢性HBV感染 。
所以对于慢乙肝妊娠期患者的抗病毒治疗非常重要。一旦怀孕以后，会不会将病毒传染给下一代，是否需要抗病毒治疗呢？困扰着很多妊娠合并乙肝病毒的妈妈。
妊娠期用药不仅仅需要考虑疗效，还要保证孕妇及胎儿的用药安全，慢乙肝妊娠患者到底该如何治疗呢？
本文依据2020WHO预防母婴HBV传播—妊娠期抗病毒预防指南等内容，就慢乙肝妊娠期抗病毒治疗的一些注意事项做简单介绍：
妊娠晚期使用抗病毒预防时机？
妊娠晚期使用抗病毒药物预防的HBV DNA的阈值：目前尚无引起母婴传播的母体病毒水平的确切阈值。推荐以HBV DNA水平>2×105 kIU/L（即IU/ml）为口服抗病毒药物预防母婴传播的阈值。
对HBV DNA≤2×105 kIU/L（即IU/ml）孕妇无需口服抗病毒药物，即使孕妇口服抗病毒药物，新生儿及时接受正规的免疫预防仍然是关键。
《中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版)》指出当1×104 IU/mL≤HBV DNA≤2×105 IU/mL时，仍存在一定的母婴传播风险，特别对有HBV感染家族史、一胎感染史者，可与患者充分沟通，权衡利弊后决定是否口服抗病毒药物进行干预。
对不常规开展HBV DNA定量检测的地区，建议以HBeAg阳性作为口服抗病毒药物的指征，以预防母婴传播。
目前治疗肝炎的抗病毒药物主要分2类
1、干扰素
包括普通干扰素和聚乙二醇干扰素
2、核苷（酸）类似物
包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LDT）、替诺福韦（TDF）。
在上述药物中仅替比夫定和替诺福韦被归为 B 类，其余均为 C 类。
药物对子代的安全性
替诺福韦酯或拉米夫定均可通过胎盘，替比夫定尚未见相关报道。
通常认为，宫内暴露于这些药物，不增加胎儿或新生儿的不良事件发生率。
在动物试验中未发现TDF和LdT生殖毒性。
大量研究表明，妊娠期接受TDF或LdT抗病毒治疗可进一步降低高病毒载量孕妇母婴传播的风险 但抗病毒药物对胎儿的安全性需要进一步研究。
抗病毒药物的选择
替诺福韦、替比夫定和拉米夫定任何1种均能有效降低孕妇的病毒水平，无需联合用药。因替诺福韦不易产生耐药，建议首选。
孕妇有肾功能损害或骨质疏松时，可选用替比夫定或拉米夫定。对拉米夫定（LAM）或LDT经治、耐药者，推荐TDF治疗。
有生育需求的慢性乙肝妇女，有抗病毒治疗适应证时，首选不易产生耐药的替诺福韦酯（妊娠B类药），待肝功能正常后再妊娠，同时继续服药。该药用于预防HIV母婴传播时，不增加新生儿出生缺陷。尽管如此，在使用任何抗病毒药物期间妊娠，必须充分告知药物的各种风险。
有生育需求的妇女应避免使用恩替卡韦和阿德福韦酯，因其对胎儿存在潜在的严重不良影响或致畸作用；对已经使用恩替卡韦或阿德福韦酯者，建议在妊娠前换为替诺福韦酯。抗病毒药物需要长期使用，不建议使用易产生耐药的拉米夫定和替比夫定；已使用拉米夫定或替比夫定者，最好换为替诺福韦酯。
使用干扰素治疗疗程有限，停药后可妊娠，但使用干扰素期间，禁忌妊娠，必须采取避孕措施。
抗病毒药物开始服用的时机
研究显示，妊娠28~32周开始服用抗病毒药物，同时新生儿联合免疫预防，几乎能完全阻断母婴传播。推荐高病毒载量孕妇从妊娠28~32周开始服用抗病毒药物。
但不推荐在妊娠28周前开始用药，更无需从妊娠24周开始服药。从经济和安全的角度出发，在确保不发生母婴传播的前提下，妊娠期使用抗病毒药物的时间越短越好。研究显示，妊娠30~32周开始服用抗病毒药物，其子代几乎无母婴传播。在妊娠28~32周开始服用抗病毒药物的研究中，部分孕妇是从妊娠32周才开始用药，其子代几乎未发生母婴传播，值得研究妊娠32~33周开始服药的预防效果。
HBV DNA>2×105 IU/mL的孕妇，(中国乙型肝炎病毒母婴传播防治指南(2019年版))建议妊娠24～28周开始服用抗病毒药物以阻断母婴传播。
HBV DNA>2×105 IU/mL的孕妇，(2020WHO指南:预防母婴HBV传播—妊娠期抗病毒预防)建议妊娠28周至分娩期间，以服用抗病毒药物TDF以阻断母婴传播。
抗病毒治疗期间意外妊娠者
1、若服用TDF或LdT，建议继续妊娠。
2、若服用阿德福韦酯(ADV)或恩替卡韦(ETV)，可不终止妊娠，建议更换为TDF治疗。
3、若正在接受干扰素治疗者，建议向孕妇和家属充分告知风险，由其决定是否继续妊娠，如继续妊娠应换用TDF治疗。
抗病毒药物的停药时间
以预防母婴传播为目的的妊娠期抗病毒药物治疗，建议分娩当日停药，同时孕妇于产后每2~3个月复查1次肝功能，至产后6个月，观察产后立即停药是否引起明显肝功能损害。
HBV感染孕妇的新生儿母乳喂养
虽然HBsAg阳性孕妇的乳汁存在病毒，但母乳喂养不增加额外的HBV母婴传播风险，这与新生儿出生后立即免疫预防有关，也可能与母乳能与HBsAg结合有关。
无论孕妇HBeAg阳性还是阴性，都应鼓励新生儿母乳喂养，且在预防接种前就可以开始哺乳。新生儿出生后12 h内已完成免疫预防，具有免疫力，乳头皲裂或损伤出血、婴儿口腔溃疡或舌系带剪开造成口腔损伤等，均可哺乳。无需检测乳汁HBV DNA水平。妊娠期抗病毒预防治疗，产后立即停药者，鼓励母乳喂养。
产后继续服药者，药物可通过乳汁分泌，虽然药物说明书建议服药期间不能哺乳，但研究显示，婴儿经母乳而吸收的替诺福韦酯和拉米夫定的血药浓度仅为孕妇血药浓度的2%~27%，远低于妊娠期服药者的宫内暴露浓度；孕妇产后短期服药且母乳喂养的新生儿，并没有出现额外的不良反应。
如果产后需要持续服药者，母乳喂养对婴儿是否产生不良影响的研究资料有限，但结合母乳喂养的益处和婴儿曾经长期宫内暴露于药物未产生严重不良影响，可考虑母乳喂养，同时须密切观察药物对婴儿是否存在不良影响。
审稿专家：惠东县妇幼保健计划生育服务中心 刘壬通
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