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警惕辅料中的“隐形杀手”

药用辅料是药物制剂中的重要组成部分，它可直接影响药物的生物利用度、毒副作用、不良反应的严重程度以及临床药效的发挥。

为促进临床上的合理用药，应将药用辅料的固有性质与药物制剂视为一个整体。

上期我们分享了2例忽略了辅料因素的药物不合理联用（详见）。

今天，界小药继续通过3个案例分享，让大家进一步加深对药用辅料的认识，提高合理用药水平。

案例一

患儿，男，2月9天，因支气管肺炎收住院。

入院给予头孢曲松抗感染，用药10d后，为预防长期使用注射用头孢曲松钠可能引起的凝血功能障碍，经验性予以维生素K110mg静脉推注。

5min后患儿哭闹，面色潮红，口周眼眶周围发青，即给予面罩吸氧，地塞米松2mg静脉推注。

经积极治疗后，病情相对平稳，考虑与用维生素K1引起有关，未再应用，患儿症状逐渐好转[1]。

▌分析

患儿静脉推注维生素K1，该药说明书中明确写有静脉推注过快，超过5mg·min-1，可引起面部潮红、出汗、支气管痉挛、心动过速、低血压等，曾有快速静脉注射致死的报道。

本例患儿的严重不良反应很有可能与静脉推注速度有关，但也需考虑与其注射剂中加入的吐温-80（聚山梨酯80）相关。

图注：医学界医生站App用药查询截图

由于维生素K1水溶性差，故在其注射剂中添加了吐温-80作增溶剂，而吐温-80其本身具有扩张血管、降低血压和溶血毒性，静脉注射引起的不良反应与过敏反应相似。

若在后续回顾病情时，可排除静注速度的因素，则考虑药用辅料吐温-80引起类过敏反应。

案例二

患儿，女，4岁，因免疫性脑炎入院。

给予静注人免疫球蛋白（pH4），在输注过程中，患儿出现面部、四肢等处皮疹。立即停止输注，停药后2h症状缓解。

换用冻干静注人免疫球蛋白后，未再出现皮疹等症状，治疗5天后，好转出院。

▌分析


患儿最初应用的静注人免疫球蛋白（pH4），辅料含有为吐温-80、麦芽糖、注射用水，而换用的冻干静注人免疫球蛋白，其辅料为麦芽糖。

因此考虑该患儿皮疹的诱因可能为吐温-80所引起。

以上两个案例所涉及药物的共同点是辅料中均有吐温-80。近年来，临床上含吐温-80[1]的制剂静脉注射易引起类过敏反应已被业界所重视。

吐温-80，又名聚山梨酯-80，属多元醇型非离子表面活性剂，由于具有较长的碳链结构，对亲脂性药物有较好的增溶作用，可用作增溶剂、乳化剂等，为中西药注射剂的常用辅料之一。

由于其本身的扩张血管、降低血压作用和溶血毒性，吐温-80静脉注射引起的不良反应主要为类过敏反应。所谓“类过敏反应”，与过敏反应最大的区别是其没有抗体形成过程。

首次静脉注射给药即可导致比格犬出现明显的过敏反应症状，发生迅速，难以预料，并可导致休克、死亡等严重后果。

但相较于静脉注射的给药方式，肌内和皮下注射发生不良反应的几率相对较低。

表1 含有吐温-80的药物

注：本表格整理自各药品说明书，可能存在不同厂家药物制剂中不含吐温-80，仅供参考。

案例三

患儿，女，5岁，因哮喘急性发作入院。

既往湿疹史、哮喘史，过敏体质，对牛奶过敏。

入院给予静脉滴注甲泼尼龙琥珀酸钠（40mg） 2mg/kg/d抗炎平喘治疗。

输注过程中，患儿在面部、四肢、躯干出现皮疹，遂停用甲泼尼龙琥珀酸钠更换液路，皮疹逐渐消退，次日给予地塞米松平喘治疗，未见出现不良反应。

▌分析：

部分厂家的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠为双室瓶。

其中粉末部分为：甲泼尼龙40mg-乳糖-一水磷酸二氢钠-磷酸二氢钠；

稀释液部分：苯甲醇9mg-注射用水。

虽然糖皮质激素具有抗炎、抗过敏作用，但本身也可能发生药物过敏反应，说明书中明确指出对于糖皮质激素过敏者应禁用。

值得注意的是，在2019年6月国家药品监督管理局决定对含牛源性乳糖的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠说明书【禁忌】、【注意事项】项进行修订。

要求【禁忌】项增加以下内容：本品禁用于已明确对牛乳过敏的患者。

【注意事项】增加以下内容：“本品辅料中含牛源性乳糖，因此可能含有微量的牛乳蛋白（牛乳过敏原）。”

图源：官网截图

据报道，对牛乳蛋白过敏的患者在使用本品治疗急性过敏性疾病时曾发生严重的变态反应。已明确对牛乳过敏的患者禁用本品，疑似对牛乳过敏的患者慎用本品，尤其是儿童。

对于使用本品治疗急性过敏性疾病的患者，如果症状恶化或出现新的过敏症状，应考虑牛乳蛋白引起的过敏反应，应停用本品，并对患者的病症进行相应治疗。

该患儿有既往湿疹史、哮喘史、过敏体质、对牛奶过敏。

因此考虑此次皮疹发生可能与甲泼尼龙琥珀酸钠中辅料乳糖有关，且属于禁忌，不宜再应用。

总结

辅料作为药品必不可少的组成部分，其在诊疗过程中的地位和作用与临床用药安全关系密切。

为规避用药风险，药品辅料与主药应得到同样的重视。

通过2期的病例分享，大家对药用辅料安全性有了进一步认识，医务人员在临床处理药品不良反应事件时，除了药物活性成分以外，应适当考虑辅料可能存在隐患，以便采取正确的处理措施，达到合理用药的目的。

参考文献

[1]马礼媛,匡丽清,王静,等.从维生素K1注射液不良反应/事件分析与其工艺助溶剂吐温的相关性[J].药学与临床研究,2014,22(02):187-190.

本文首发：医学界临床药学频道 本文作者：哆啦A梦 责任编辑：小当当

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