从发现到应用：活性维生素D在骨质疏松领域的历史演变|活性|磷代谢|维生素d|骨细胞|骨质疏松

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活性维生素D及其类似物能够“双面制敌”，在骨质疏松治疗中具有重要地位。

骨质疏松症是一种全身性、代谢性骨骼系统疾病，其病理特征为骨量降低、骨微细结构破坏、骨脆性增加，骨强度下降，易发生骨折 [1] 。流行病学研究显示，我国50岁以上人群骨质疏松的患病率已达19.2%，65岁以上人群高达32.0%[2]。

有效的抗骨质疏松药物可以增加骨密度，改善骨质量，显著降低骨折的发生风险，这些药物包括骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、活性维生素D及其类似物、维生素K2类等[1]。其中活性维生素D及其类似物与普通维生素D存在较大的区别，后者仅是骨健康的营养补充剂。

然而，有调研表明，79.8%的医师使用活性维生素D及其类似物是因为此类药物能更好地协同联合治疗，74.5%的医师是因为其增加肠钙吸收才使用此类药物。这提示临床上对活性维生素D的认识和使用仍存在误区，将活性维生素D及其类似物作为骨质疏松症的辅助治疗药物。

其实，活性维生素D及其类似物能够｢双面制敌｣，在骨质疏松治疗中具有重要地位。

活性维生素D的发现之旅

自1968年首次发现活性维生素D，到逐渐揭示活性维生素D与钙、磷代谢以及骨重建、骨折的紧密关系，至今已有50年历史（图1）[3]。

图1 活性维生素D发现历史时间轴

人体维生素Ｄ主要来源于表皮中的7-脱氢胆固醇，在表皮经阳光中的紫外线照射后转变为维生素 D3 前体，经温促作用转换为维生素D3。维生素D需通过维生素D结合蛋白（DBP）的运输到达肝脏，在肝细胞内经维生素D-25羟化酶催化转变为25OHD[4]；第二步羟化主要在肾脏完成，肾小球滤液中的25OHD在DBP协助下进入肾小管细胞，在细胞内CYP27B1催化下，经1α-羟化酶羟化为1,25(OH) 2 D，即活性维生素Ｄ，该过程主要受甲状旁腺素（PTH）的调控[4]，例如，血钙浓度降低时，甲状旁腺主细胞通过钙受体识别后分泌PTH，刺激1α-羟化酶的转录和翻译，合成活性维生素D[3]。

活性维生素D被DBP运输到靶器官组织，如肠道、肾脏和骨骼，与这些组织细胞内的维生素受体（VDR）结合后，上调或下调靶基因的转录，从而发挥其经典作用，包括促进肠道内钙和磷的吸收，以及促进肾小管内钙的重吸收，从而有利于骨骼矿化[4]。

活性维生素D与骨重建

除了与钙磷代谢息息相关，活性维生素D还与骨重建关系密切。所谓骨重建，是指骨骼的完整性由不断重复、时空偶联的骨吸收和骨形成过程维持[1]。骨是一种动态更新的组织，它不断进行骨重建，达到骨吸收与骨形成的平衡。在这个过程中，成骨细胞和破骨细胞起到了重要作用。

活性维生素D既可直接作用于成骨细胞，也可作用于破骨细胞，从而对骨形成和吸收起双向调节作用[5]。具体来说，活性维生素D参与骨基质蛋白转录，增加破骨细胞前体细胞的分化，从而使破骨细胞的数量和活性增加，进入骨吸收期；在骨形成期，活性维生素D诱导成骨细胞中的核因子-κB 受体活化体配体（RANKL）的表达，促进成骨细胞的增殖，同时也可促进破骨细胞的活化（图2）[5]。

图2 活性维生素D对骨细胞的作用

双面制敌：新一代活性维生素D类似物助力骨松管理

活性维生素D类药物家族庞杂，既包括传统的活性维生素D，如骨化三醇、阿法骨化醇，也包括最新一代活性维生素D类似物，如艾地骨化醇。其药物空间结构不同，钙活性和VDR亲和力不同。

艾地骨化醇利用微生物羟基化技术，在2β位引入3羟基丙酸后与DBP亲和力更强，这使得艾地骨化醇与DBP亲和力是骨化三醇的4.2倍[6]，血浆半衰期较骨化三醇和阿法骨化醇更长（达53小时）[7]，血药浓度较骨化三醇更稳定，持续作用于小肠促进钙吸收[8]。因为独特的分子结构，艾地骨化醇与VDR结合也更稳定，在靶细胞内的生物活性增加，且不易被代谢失活[8,9]。

在改善骨重建方面，艾地骨化醇｢双面制敌｣，同时作用于成骨和破骨细胞。通过抑制鞘氨醇1磷酸酯受体2 (S1PR2)的表达[10]，促使破骨细胞前体从骨髓迁移至S1P浓度较高的血液中，减少破骨细胞分化形成，抑制骨重吸收，也可以直接作用于破骨细胞前体细胞抑制骨吸收[11]。

另一方面，艾地骨化醇具有促进骨形成的独特机制——Minimodeling，即局灶性骨形成。动物研究表明，在不进行骨吸收的情况下，艾地骨化醇治疗促进食蟹猴腰椎骨骨小梁的Minimodeling[12]，其对成骨细胞的直接作用也可能诱导骨钙素等促进成骨因子的表达[11]。

基于上述机制，艾地骨化醇可以更好地提高骨密度，降低骨折风险，助力骨质疏松管理。日本和中国的研究表明[13,14]，与阿法骨化醇组相比，骨质疏松症患者使用艾地骨化醇单药治疗后显著增加腰椎、全髋和股骨颈骨密度，新发椎体骨折发生风险降低26%。Ⅲ期临床试验结果显示，与阿法骨化醇相比，艾地骨化醇单用可减少骨质疏松患者椎体骨折的发生，对于基线骨折病变严重程度较高的T11-L4椎体，艾地骨化醇显著降低该段椎体骨折发生率(p=0.029）（图3），且能更有效地改善患者生理功能、躯体疼痛等指标[15]。

图3 与阿法骨化醇相比，艾地骨化醇单药治疗更显著降低骨折发生率

总结

自1968年首次发现活性维生素D，至今已有50年历史。活性维生素D不仅与钙磷代谢平衡息息相关，还直接作用于成骨细胞和破骨细胞，参与骨重建，维持骨稳态的平衡。新一代活性维生素D类似物艾地骨化醇以其独特的分子结构，发挥对成骨细胞和破骨细胞的调节作用，最终促进骨形成、抑制骨吸收，达到提高骨密度、降低骨折风险的目的，为骨质疏松症的治疗提供了全新选择。

参考文献

[1] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会 .中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2017, 10(5):413-443.

[2] 王晓红, 周惠琼, 周宇麒, 等. 中华内科杂志 . 2020;59 ( 12 ) :953-959.

[3] Hector F DeLuca, et al. Bone key Rep. 2014;3:479.

[4] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会 . 中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志, 2018, 11(1):1-19.

[5] Bikle DD. Vitamin D: Production, Metabolism and Mechanisms of Action. [Updated 2021 Dec 31].

[6] Hatakeyama S, et al. J Steroid Biochem Mol Biol, 2007, 103(3-5):222-6.

[7] Abe M.et al. Tokyo, Chugai Pharmaceuticals Co., 2010

[8] Sasaki H, et al. Heterocycles, 2011, 83(6):1385.

[9] 刘兆鹏等 . 活性维生素D3类药物马沙骨化醇和艾尔骨化醇及其衍生物的合成研究.

[10] Kikuta J. et al. Proc Natl Acad Sci USA, 2013 (110): 7009-7013.

[11] Hirota Y , Nakagawa K , Isomoto K , et al. PLoS ONE, 2018, 13(10).