敲黑板划重点：新型活性维生素D“新”在何处？|活性|维生素d|艾地|血清|骨细胞

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艾地骨化醇在维持骨重建平衡、促进钙磷吸收、维持体内维生素D平衡等方面效果优异；安全性良好、适用人群广泛；不论是单药治疗、联合治疗还是序贯治疗都展现了多方面的优势，更好地满足了临床需求。

维生素D是一种类固醇衍生物，人体中主要是VD 3 。VD 3 本身没有生理活性，必须在体内经过一系列代谢，才能转化为活性形式。随着人们对VD 3 的认识不断加深，新型活性维生素D被不断开发，与传统活性维生素D相比，其选择性更强、毒性更低、效果更明显。新型维生素D通过改变结构，在调节骨代谢、抗肿瘤等方面取得了显著进展 [1] 。

一、维生素D的进阶之路

1978年，骨化三醇获批上市，拉开了活性维生素D治疗骨质疏松的序幕，近年来，科学家们不懈努力，合成了约3000个活性维生素D类似物[2]。

1998年，帕立骨化醇在美国上市，通过负反馈通路降低甲状旁腺激素（ PTH ）水平，对血钙及血磷水平的影响作用是骨化三醇的1/10，高血钙和血管钙化的风险降低[3]。2013年，帕立骨化醇正式在中国获批上市。

之后，阿法骨化醇上市，由于其不需要经过肾脏活化，在肾功能不全的患者中更容易发挥作用，被广泛应用于骨质疏松、佝偻病及骨软化症的治疗，能够有效调节体内钙磷平衡，降低血浆中PTH的水平，有着不错的应用前景[4]。

2011年，艾地骨化醇横空出世，它能够选择性地作用于小肠和破骨细胞，能促进小肠对钙的吸收，抑制破骨细胞的形成、改善骨代谢和促进钙吸收，其对血清钙离子水平影响较小，和维生素D结合蛋白（ DBP ）具有更高的亲和力，从而拥有更长的半衰期，具有良好的临床应用价值[5]。

二、骨质疏松防治要用活性维生素D

众所周知，钙剂和维生素D是骨质疏松症患者重要的预防措施和基础治疗措施[6-7]。

随着年龄的增加，老年人常常出现肝肾功能衰退，即使血清25-羟维生素D在正常水平，仍可能存在肾脏1α-羟化酶活性不足，从而导致血清1,25-双羟维生素D合成不足，需要额外补充活性维生素D[8]。所以有些患者在保证合理钙摄入和维持理想的血清25OHD水平的情况下，仍可能需要添加小剂量的活性维生素D。而骨质疏松患者如：伴有明确的肝肾功能不全、肌减症、神经功能损害以及肌力减退等情况时，均应添加适量的活性维生素D[9-10]。

骨质疏松是一种常见的由多种因素引起的全身性骨骼疾病，其主要特征是骨骼组织的全身性损伤和结构退化，导致骨骼脆弱，并增加了髋部、脊柱和腕部骨折的风险。活性维生素D可以通过调节成骨细胞、破骨细胞和骨髓基质细胞的活性以及矿物质平衡以调节骨稳态[11]。

在维持矿物质平衡方面，活性维生素D可以通过肠道对钙的吸收来维持钙稳态，钙增加可以促进骨骼矿化，也可以激活甲状旁腺中的钙敏感受体并抑制PTH的释放。在发生低钙血症时，PTH会升高，刺激肾1α-羟化酶增加1,25(OH)2D合成，促使细胞膜外钙增加，引起PTH降低，随后降低1,25(OH)2D，维持新的稳态[12-13]。

在骨形成方面，研究表明活性维生素D可以通过维生素D受体（VDR）介导转录上调Ezh2，增加H3K27me3并抑制p16转录，抑制骨细胞衰老和衰老相关分泌表型（ SASP ），从而促进骨髓间充质干细胞的增殖和成骨细胞骨形成[14]。

三、新“D”新高度

在活性维生素D中，艾地骨化醇是名副其实的后起之秀，作为“集大成者”，它到底有何不同？

独特结构带来持久稳定

日本骨质疏松防治指南将常用的活性维生素D药物骨化三醇、阿法骨化醇归为传统活性维生素D药物（图1 ），虽然早早获批上市，但仍缺乏各类临床试验数据验证，而新型活性维生素D艾地骨化醇具有各种年龄段、不同严重程度的患者临床数据[15]。

在分子结构方面，相比其他活性维生素D，艾地骨化醇多了一个3-羟基丙氧基官能团，可以增强艾地骨化醇与DBP亲和力，提高药物在血液中的稳定性，血浆半衰期可以达到53小时；在细胞层级中，由于3-羟基丙氧基官能团难被CYP24A1代谢，因此更加稳定；3-羟基丙氧基官能团还能与维生素D受体结合形成更稳定的新型衍生物，帮助艾地骨化醇更稳定持久地作用于靶器官（图1 ）[16]。

图1 活性维生素D家族

来源：Ono Y. J Steroid Biochem Mol Biol. 139 (2014) 88– 97.

促骨形成、抑骨吸收，“新D”带来双重功效

骨头作为一种动态更新的组织，它会不断进行骨重建，达到骨吸收与骨形成的平衡。艾地骨化醇可以直接作用于破骨细胞前体，通过抑制c-Fos蛋白（破骨细胞分化必需的转录因子）的表达，上调干扰素β（破骨细胞生成强抑制剂）从而抑制破骨细胞形成，抑制骨吸收。

同时艾地骨化醇还可以作用于成骨细胞，通过成骨细胞间接作用于破骨细胞；还可以通过诱导骨钙素等促进成骨因子表达，从而促进骨形成。

艾地骨化醇还可以促进肠道内钙和磷的吸收，促进肾小管内钙的重吸收，有利于骨骼矿化，维持骨组织与血液循环中钙磷的平衡，显著改善骨密度和骨强度[17]。

根据实验结果和透射电镜图像，我们可以清楚地发现与阿法骨化醇相比，艾地骨化醇可以更有效地减少破骨细胞的骨吸收作用（图2左）[18]，在电镜下检测，也可以明显看到艾地骨化醇组的骨密度和骨强度更高（图2右）[18]。

图2 破骨细胞中的透射电镜图像

来源：Uchiyama Y, et.al. Bone. 2002 (30) :582–588.

艾地骨化醇能够有效减少骨吸收，刺激局灶性骨骼形成。试验结果显示，艾地骨化醇与骨化三醇相比，诱导骨minimodeling的强度高出10倍（图3 ）[19]。使用最高剂量艾地骨化醇（90 ng/kg），有26.2%的新成骨是由骨minimodeling形成的。

图3 艾地骨化醇与骨化三醇诱导骨minimodeling强度比较

来源：Saito H, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013;136:178-182.

图4 艾地骨化醇治疗后的染色骨标本——股骨干骺端骨小梁 Villanueva 骨染色图像

来源：Saito H, Amizuka N, et al. J Steroid Biochem Mol Biol 136: 178-182, 2013

显著提高骨密度

根据中国进行的Ⅲ期临床试验数据，可以发现与阿法骨化醇相比，艾地骨化醇可显著提升腰椎骨密度，增加约2.05%（图5 ）[20]。

图5 艾地骨化醇与阿法骨化醇腰椎骨密度变化率

来源：Jiang Y, et al. J Bone Miner Metab. 2019 May 13.

根据中国III期临床试验次要终点分析，艾地骨化醇相比阿法骨化醇更能显著升高全髋的骨密度，提升约1.3%（图6 ）[20]；此外，艾地骨化醇对股骨颈骨密度也有显著提升作用，提升约为1.78%（图7 ）[20]。

图6 艾地骨化醇与阿法骨化醇全髋骨密度变化率

来源：Jiang Y, et al. J Bone Miner Metab. 2019 May 13

图7 艾地骨化醇与阿法骨化醇股骨颈骨密度变化率

来源：Jiang Y, et al. J Bone Miner Metab. 2019 May 13

有效预防骨质疏松性骨折

中国Ⅲ期临床试验（n=1054）亚组分析显示，艾地骨化醇比阿法骨化醇更能够显著降低骨折的发生率，其中腰椎Th9、Th11、L2、L3段降幅尤为明显（图8 ）[21]。

图8 椎体骨折的发生部位和事件数

来源：Hagino H, et al. J Bone Miner Metab 2013; 31:183-9

促进钙吸收，安全性良好

艾地骨化醇与阿法骨化醇相比，能够显著促进钙吸收，增加TRPV6和Calbindin-D9k的mRNA表达水平，更好地帮助肠道钙吸收（图9 ）[22]。

图9 TRPV6和Calbindin-D9k的mRNA水平变化

来源：Hirota Y, et al. PLoS One. 2018 Oct 3;13(10)_e0199856.

日本真实世界单臂研究结果显示，使用艾地骨化醇单药治疗时，血清Ca水平长期保持稳定，安全性良好（图10 ）[23]。

图10 艾地骨化醇单药治疗时血清Ca水平

来源：奥田敏治. Therapeutic research 2013;34:665-71.

四、总结

日本是全世界老龄化最严重的国家之一，2017年65岁以上人口占比约为27.7%，预计2036年达到33.3%[24-25]。而我国也逐渐步入老龄化社会，2018年，中国65岁以上人口占比约为11.9%[26]，骨质疏松的危害逐渐显现。

活性维生素D在骨质疏松及其他骨疾病的临床治疗中应用广泛，具有极为重要的价值。新“D”时代已经到来，在老龄化日益加重的今天，艾地骨化醇作为后起之秀，在维持骨重建平衡、促进钙磷吸收、维持体内维生素D平衡等方面效果优异；安全性良好、适用人群广泛；不论是单药治疗、联合治疗还是序贯治疗都展现了多方面的优势，更好地满足了临床需求。

参考文献：

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