前言

北京时间2022年1月25日，由河南省肿瘤医院闫敏教授牵头的吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的研究成果正式全文在线发表于国际权威医学期刊Lancet Oncology （IF=41.32）。该研究结果显示吡咯替尼联合卡培他滨耐受性良好，对颅内、外病灶均能有效抑制，尤其是既往未经治疗的脑转移患者获益明显[1]。医脉通特邀闫敏教授分享PERMEATE研究。

本研究是首个在全部入组人群均为HER2阳性乳腺癌脑转移患者中报道吡咯替尼联合卡培他滨疗效和安全性的前瞻性研究，也是首个在中国患者中根据乳腺癌脑转移既往局部治疗情况，划分为两个独立队列进行分析和比较的前瞻性临床研究，为临床上乳腺癌脑转移治疗和个体化决策带来新的启示。

在曲妥珠单抗为基础治疗的时代，仍有大约30%-50%的HER2阳性转移性乳腺癌患者会发生脑转移[2-5]，导致预后不佳。目前脑转移的治疗以局部治疗手段为主，包括手术切除、立体定向放疗和全脑放疗。然而，局部治疗后6-12月内复发率仍然较高，且会带来认知功能下降等不良反应[6]，给临床治疗带来巨大挑战。

PERMEATE研究是一项在全国8家中心开展的多中心、单臂、双队列、Ⅱ期临床研究，旨在研究吡咯替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的有效性及安全性。PERMEATE研究主要研究者闫敏教授表示：“该研究能得到国际顶级期刊的认可，主要是回答了临床亟需解决的实际问题，为处于治疗困境中的乳腺癌脑转移患者带来了一线曙光，这也是发起这项临床研究的意义所在。”研究结果提示，对于HER2阳性乳腺癌脑转移，吡咯替尼联合卡培他滨方案对颅内和颅外病灶均能有效控制，尤其是对于既往未接受颅脑局部放疗的患者。吡咯替尼有望成为中国HER2阳性脑转移人群的优选治疗方案，同时有望为需要推迟局部治疗的患者提供了系统治疗的选择。”

PERMEATA研究在2020年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）会议和2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上获得壁报展示，获得国内外专家的广泛关注。如今，该临床研究成果荣登国际权威学术期刊Lancet Oncology ，展现了国际学界的肯定。

吡咯替尼是中国首个原研EGFR/HER2/HER4靶向药物。2018年，吡咯替尼凭借II期临床研究数据获国家药监局（NMPA）附条件批准上市，是实体瘤领域中国首个凭借II期临床研究获附条件批准上市的创新药。2019年，吡咯替尼被纳入国家医保，大大提升可及性和可负担性。2020年，吡咯替尼凭借两项重要III期研究（PHENIX、PHOEBE）结果获得国家药监局完全批准上市。目前，吡咯替尼还在进行涵盖乳腺癌、肺癌、胆道癌等多个瘤种的多项临床研究，持续探索不同疾病不同阶段的治疗方案，造福更多中国病患。

医脉通：乳腺癌脑转移是脑转移瘤中第二大常见原因，其发病率仅次于非小细胞肺癌。能否请您谈谈乳腺癌脑转移瘤的特点和目前的诊疗现状？在临床实践中有哪些亟待解决的难题？

闫敏教授

河南省肿瘤医院

现有的数据表明，乳腺癌脑转移发生率仅次于非小细胞肺癌，居第二位，其中不同分子亚型的乳腺癌患者脑转移发生率不同， HER2阳性和三阴性乳腺癌脑转移的发生率相对更高。

目前乳腺癌脑转移的治疗手段包括脑部手术、脑部放疗、药物治疗和对症支持治疗，各大指南推荐的新发脑转移的标准治疗依然是优先局部治疗（包括脑部病灶手术和/或放疗），只有对脑转移数量有限且无症状的 HER2阳性患者，可优先给予抗HER2小分子TKI类药物治疗。

近年来，HER2阳性晚期乳腺癌的治疗有了长足的进步，复发转移乳腺癌患者的生存期明显延长，但是由于血脑屏障的存在，药物治疗对乳腺癌脑转移病灶疗效远不及颅外病灶，多数方案颅内客观缓解率（ORR）有限。也正因如此，新发脑转移患者优先给予局部治疗成为临床实践。

脑部放疗对脑转移有效率高，局部控制快，在脑转移治疗中有着举足轻重的地位，但放疗也有局限性，那就是超过标准剂量，可能给患者的大脑带来不可逆的创伤，因此脑部放疗的终身剂量受限，另一方面，常规剂量放疗也有不同程度的降低认知和记忆力下降等副作用，因此能够延缓脑部病灶进展、推迟全脑放疗时机的药物治疗方案成为临床专家的期待；颅脑手术的优势，在于能够快速解除肿瘤压迫的症状和脑水肿、脑疝的风险，同样也因有创、不可重复性和对多发病灶、对手术风险太大部位的病灶不适用等局限，不能满足所有脑转移患者的治疗需求。

因此需要有更多有效的治疗方法，才可能突破“保证生活质量的前提下进一步延长生存期”的瓶颈。不断探索对脑转移病灶有效的药物治疗方案成为可行的研究方向。而药物只有同时满足两个条件才可能达到预期的疗效：一方面是对乳腺癌的高有效性，另一方面是对血脑屏障的高通透性。

医脉通：您和团队发表在Lancet Oncology的PERMEATE研究，是第一个吡咯替尼针对脑转移患者的前瞻性临床研究。能否请您简要介绍您和团队是在什么样的背景下开展了这项研究？

闫敏教授

河南省肿瘤医院

乳腺癌脑转移药物治疗的研究一直在探索中，结果都差强人意，直到2013年LANCET ONCOLOGY上发表的LANDSCAPE研究，取得了非常惊艳的结果，卡培他滨联合拉帕替尼治疗HER2阳性乳腺癌新发活动性脑转移患者45例，颅内病灶有效率（CNS-ORR）达到57.1%，中位

无进展生存期（PFS） 5.5个月。因此2014年ASCO HER2阳性乳腺癌和脑转移指南中，在局部治疗做为标准推荐的同时，增加了“对HER2阳性乳腺癌脑转移患者，也可首选给予卡培他滨联合拉帕替尼治疗”的推荐， 2018年ASCO指南更新，脑转移药物治疗方面没有新的进展。

PERMEATE研究思路产生于我们正在参与的两项临床研究，一项是江泽飞教授牵头的吡咯替尼III期PHENIX研究（入组时间为2016年9月26日-2017年11月16日），随机入组吡咯替尼联合卡培他滨对比安慰剂联合卡培他滨；另一项是徐兵河院士牵头的随机、对照、开放、III期PHEOBE研究（入组时间为2017年11月10日-2018年10月17日），随机入组吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨。其中PHENIX研究允许入组无症状脑转移患者，我们入组了7例脑转移患者，发现吡咯替尼联合卡培他滨对脑转移灶具有明显的缩瘤效果；从即将入组结束的PHEOBE研究中，见到吡咯替尼明显优于拉帕替尼的卓越疗效。

基于以上背景，我们分析，卡培他滨联合吡咯替尼很有希望为HER2阳性乳腺癌脑转移患者带来更好的获益，于是发起了这项前瞻性II期单臂临床研究：

经过前期的各项准备，PERMEATE 研究于2018年11月5日在clinicaltrails网站成功注册（注册号NCT03691051），2019年1月29日开始首例患者入组，到2020年7月10日停止入组，随后进入治疗随访阶段，这次发表的数据截止于2021年4月16日，报告了主要研究终点CNS-ORR、关键的次要研究终点PFS和安全性等，目前研究正在进行中。

医脉通：能否请您简单介绍PERMEATE研究的结果？您如何看待队列A和B在疗效上的差异？这项研究将为HER2阳性乳腺癌脑转移患者带来哪些获益或临床实践的更新？

闫敏教授

河南省肿瘤医院

该研究设计了两个独立的队列，均采用SIMONS两阶段设计，对吡咯替尼+卡培他滨治疗HER2阳性乳腺癌新发脑转移（队列A）和放疗后进展的脑转移患者（队列B）的疗效进行分别观察；要求所有患者基线没有用过抗HER2-TKI类药物治疗、颅内有可测量病灶；主要研究终点为CNS-ORR，次要终点包括中位PFS、疾病控制率（DCR）、颅外病灶ORR、安全性等，根据RECIST 1.1标准评价疗效。

队列A共入组59例新发脑转移患者，队列B共入组19例脑转移放疗后进展患者，对这两部分患者的疗效进行独立评估。所有患者均有颅内可测量病灶，其中31例患者（A队列27例、B队列4例）有颅外可测量病灶。队列A颅内和颅外的ORR分别为74.6%（44/59）和70.4%(19/27）；队列B的颅内ORR为42.1%（8/19，颅外有可测量病灶的4例中2例达到部分缓解。两个队列的中位PFS分别为11.3月和5.6月。颅外病灶的ORR为67.7%（21/31）和新发脑转移患者的中位PFS（11.3月），与PHENIX研究（68.6%和11.1月）和PHOEBE研究（67.2%和12.5月）数据相当。

图：主要终点CNS-ORR（队列A 74.6%，队列B 42.1%）和次要终点PFS（队列A 11.3月，队列B 5.6月）结果

本研究队列B原计划入组43例患者，因吡咯替尼快速上市并进入医保，多数脑转移患者都会及时用到吡咯替尼治疗，符合条件的患者明显减少，在半年没有符合条件的患者后，我们停止了入组，因此队列B的评估不够充分。两队列疗效差异的原因，一方面可能在于治疗线次的差异，另一方面也不排除放疗对血脑屏障通透性的影响。

PERMEATE研究入组的是活动性脑转移患者，证明了卡培他滨联合吡咯替尼对HER2阳性乳腺癌患者颅内和颅外转移同样有效（大多数药物对颅内转移病灶的疗效都明显劣于颅外转移病灶），成为支持优先选择卡培他滨联合吡咯替尼治疗HER2阳性乳腺癌伴脑转移患者的重要循证医学证据。

随着越来越多的专家认同对HER2阳性和三阴性晚期乳腺癌患者定期进行头颅MRI平扫+增强检查，无症状或症状可控、不急需局部治疗的脑转移患者比例明显增多，赢得了优先应用药物治疗的时机，与颅外病灶一样，药物治疗每1-2个月进行疗效评价，无效的患者及时进行局部治疗，有效的患者就可以长期用药物治疗控制病情，延缓放疗或手术等局部有创治疗的应用时机，药物治疗耐药后，必要时再加用局部放疗和手术，让患者在更好的生活质量下，得以长期生存。肿瘤预防的“三早”（早发现、早诊断、早治疗）策略对晚期乳腺癌（包括脑转移）患者同样适用。

PERMEATE研究结果的发表，有望增强临床专家优先给予HER2阳性乳腺癌脑转移患者药物治疗的信心，从而进一步改变HER2阳性晚期乳腺癌“脑转移患者优先放疗或手术”的临床实践。目前正在进行的新药脑转移的临床研究，也有望为脑转移患者增添更多有效的治疗药物，进一步夯实“全身药物治疗优先，局部治疗为辅”的治疗理念和策略。

专家简介

闫敏 教授

  • 河南省肿瘤医院乳腺科，河南省乳腺病诊疗中心 副主任

  • 主任医师 医学博士

  • 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会 常务委员

  • 中国女医师协会乳腺疾病研究中心专业委员会常务委员

  • 中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组常务委员

  • 中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会常务委员

  • 中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专家委员会委员

  • 国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员

  • 中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副主任委员

  • 河南省肿瘤诊疗质量控制中心乳腺癌专家委员会副主任委员

  • 河南生命关怀协会乳腺专业委员会副主任委员

  • 河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员

参考文献：

[1] Yan M, Ouyang Q, Sun T, et al. Pyrotinib plus capecitabine for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer and brain metastases (PERMEATE): a multicentre, single-arm, two-cohort,phase 2 trial. Lancet Oncol 2022; published online Jan 24. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00716-6.

[2] Bendell JC, Domchek SM, Burstein HJ, et al. Central nervous system metastases in women who receive trastuzumab-based therapy for metastatic breast carcinoma. Cancer. 2003. 97(12): 2972-7.

[3] Gori S, Rimondini S, De Angelis V, et al. Central nervous system metastases in HER-2 positive metastatic breast cancer patients treated with trastuzumab: incidence, survival, and risk factors. Oncologist. 2007. 12(7): 766-73.

[4] Brufsky AM, Mayer M, Rugo HS, et al. Central nervous system metastases in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: incidence, treatment, and survival in patients from registHER. Clin Cancer Res. 2011. 17(14): 4834-43.

[5] Olson EM, Najita JS, Sohl J, et al. Clinical outcomes and treatment practice patterns of patients with HER2-positive metastatic breast cancer in the post-trastuzumab era. Breast. 2013. 22(4): 525-31.

[6] Tanguturi S, Warren L. The Current and Evolving Role of Radiation Therapy for Central Nervous System Metastases from Breast Cancer. Curr Oncol Rep. 2019. 21(6): 50.