*仅供医学专业人士阅读参考

文末附有视频回放及参考文献、链接，快收藏！

一直以来，神经遗传病是神经病学领域关注的热点，2021年神经遗传病方面有哪些新进展呢？医学界神经病学频道举办的“心领神荟—2021神经病学年度盘点”会议上，来自浙江大学医学院附属第二医院的吴志英教授从新致病基因、血液标记物和治疗三个方面为大家详细盘点了2021年神经遗传病领域的最新研究进展。

1

新致病基因

2021年神经遗传病领域发现了众多新致病基因，吴教授主要介绍了归属于5大类疾病的9种新致病基因。

▌儿童起病ALS的新致病基因SPTLC1

2021年，有两个研究团队对SPTLC1 （serine palmitoyltransferase,long-chain base subunit 1，丝氨酸脂酰转移酶长链碱性亚基1） 进行了描述。SPTLC1突变影响丝氨酸脂酰转移酶活性，使鞘脂水平异常升高，进而导致ALS （amyotrophic lateral sclerosis，肌萎缩侧索硬化） 。2021年5月，Nature medicine首先报道了7名儿童起病的ALS患者携带SPTLC1突变，均为新发突变[1]。之后，2021年8月，JAMA Neurology报道了4名儿童起病的ALS患者检出SPTLC1突变，其中3名是新发突变[2]。两篇文章证明了SPTLC1基因是儿童起病ALS的新致病基因。

▌HSP发现多个致病基因

HSP （hereditary spastic paraplegia，遗传性痉挛性截瘫） 根据临床症状可分为单纯型和复杂型。2021年共发现了HSP的3个新致病基因，分别是：

（1）婴儿期起病单纯型HSP的新致病基因KPNA3 （karyopherin alpha-3，核转运蛋白α-3） [3]。

（2）复杂型HSP的新致病基因PI4KA （phosphatidylinositol 4 kinase A，磷脂酰肌醇-4-激酶） [4]，OMIM （Online Mendelian Inheritance in Man，在线人类孟德尔遗传） 已收录为SPG84 （即Spastic paraplegia 84） 。患者的颅脑磁共振显示髓鞘化不足，脑白质病变，大脑、小脑、胼胝体萎缩[4]。

（3）复杂型HSP的新致病基因ABHD16A （abhydrolase domain-containing protein 16A，水解酶结构域16A） ，该类突变为隐性遗传，双突变。患者表现为痉挛性截瘫、发育落后、智力障碍、胼胝体萎缩、脑白质病变[5]。

▌遗传性周围神经病的新致病基因

2021年遗传性周围神经病领域主要有3个新致病基因被发现。

（1）CMT2 （Charcot-Marie-Tooth disease type 2，腓骨肌萎缩症2型） 的新致病基因CADM3 （cell adhesion molecule 3，细胞黏附分子3） 。研究者在3个CMT2家系检出CADM3基因c.515A＞G杂合突变，其中一个是新发突变[6]。CADM3定位在内质网，与CADM4共定位，突变后则不再共定位[6]。

（2）遗传性感觉神经病的新致病基因COX20 （cytochrome c oxidase20，细胞色素C氧化酶20） 。由吴教授研究团队发现，c.41A＞G是最常见突变，单体型研究证实是奠基者效应。COX20蛋白缺失将影响细胞有氧呼吸功能，ATP产量减少，最大呼吸能力下降[7]。

（3）遗传性运动神经病的新致病基因VWA1 （von Willebrand factor A domain containing 1，血管性血友病因子A1区） 。Brain同一期有两个研究团队分别报道了这一突变，共计20个家系，多数家系为纯合p.G25Rfs*74突变[8,9]。肌电图和肌肉活检提示，患者除了存在神经源性损害，还存在肌源性损害[9]。

▌SMPX突变导致X-连锁远端型肌病

2021年，研究者在9个X连锁隐性遗传家系发现SMPX （small muscle protein X-linked，X染色体相关小肌肉蛋白） 基因突变，这些家系来自5个国家，单体型提示来自2个奠基者[10]。患者主要表现为成年起病的远端型肌萎缩，进展缓慢，行走功能基本保留。肌肉活检显示存在边缘空泡和肌浆包涵体，有些具有淀粉样变的特征[10]。

▌我国研究者报道PKD的第二个致病基因TMEM151A

吴教授的研究团队，时隔10年，报道了PKD （paroxysmal kinesigenic dyskinesia，发作性运动诱发性运动障碍） 的第二个致病基因TMEM151A （transmembrane protein 151，跨膜蛋白151A） ，并且经过了动物实验验证[11]。该结果已经被多个团队证实。吴教授团队报道的第一个PKD致病基因是PRRT2 （proline-rich transmembrane protein2，富含脯氨酸的跨膜蛋白2） 。

总结2021年报道的神经遗传病领域的致病基因，多为新发突变，或者存在奠基者效应。一些新致病基因体现了非孟德尔遗传的方式。提示在临床和研究中除了考虑孟德尔遗传外，还应考虑其他可能的特点。2021年还有多个新致病基因被报道，总结如下表，大家可以按图索骥，自行查阅资料。

表1 2021年报道神经遗传病新致病基因

2

血液生物标志物

神经遗传病领域，2021年我国的研究者在血液生物标记物主要有两大进展。

▌肝豆状核变性与血浆GFAP

研究者发现脑型肝豆状核变性患者血浆GFAP （glial fibrillary acidic protein，胶质纤维酸性蛋白） 明显升高，可能作为区分肝豆状核变性不同亚型的标志物[12]。

▌SCA2与血清NfL

研究者发现SCA2 （spinocerebellar ataxia，脊髓小脑性共济失调2型） 患者血清NfL （neurofilament light，神经丝轻链） 和脑脊液NfL均增高，且两者相关性好[13]。NfL与SCA2患者的疾病严重性程度呈正相关，可能是SCA2患者疾病严重程度的标志物[13]。

3

神经遗传病治疗进展

▌我国SMA口服药获批

神经遗传病治疗方面，我国的一项十分重要的进展是——SMA （spinal muscular atrophy，脊髓性肌萎缩症） 口服药物获批。2021年6月17日，国家药品监督管理局批准利司扑兰口服液用于治疗SMA，在此之前SMA的治疗药物只有诺西那生钠注射液鞘内注射。

▌ATTR-FAP基因编辑治疗

NEJM 发表了ATTR-FAP （transt-hyretin-type familial amyloid polyneuropathy，转甲状腺素蛋白家族性淀粉样多发神经病） 患者基因编辑治疗NTLA-2001单次给药的安全性和药效学作用。患者输入NTLA-2001后28天内，系列安全性评估显示不良事件很少，而且为轻度。观察到剂量依赖性药效学作用[14]。

2021年神经遗传病方面的新进展主要集中于新致病基因的发现，血液标记物和治疗方面也有了一定突破。同时，我国研究者也为新进展做出了重要贡献，本次盘点为2021年神经病学领域研究收官，开启2022年新篇章！

参考资料：

[1]Mohassel P,Donkervoort S,Lone MA,et al.Childhood amyotrophic lateral sclerosis caused by excess sphingolipid synthesis.Nat Med.2021;27(7):1197-1204.

链接：https://www.nature.com/articles/s41591-021-01346-1

[2]Johnson JO,Chia R,Miller DE,et al.Association of Variants in the SPTLC1 Gene With Juvenile Amyotrophic Lateral Sclerosis.JAMA Neurol.2021;78(10):1236-1248.

链接：https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2783665

[3]Schob C,Hempel M,Safka Brozkova D,et al.Dominant KPNA3 Mutations Cause Infantile-Onset Hereditary Spastic Paraplegia.Ann Neurol.2021;90(5):738-750.

链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ana.26228

[4]Verdura E,Rodríguez-Palmero A,Vélez-Santamaria V,et al.Biallelic PI4KA variants cause a novel neurodevelopmental syndrome with hypomyelinating leukodystrophy.Brain.2021;144(9):2659-2669.

链接：https://academic.oup.com/brain/article/144/9/2659/6355367

[5]Lemire G,Ito YA,Marshall AE,et al.ABHD16A deficiency causes a complicated form of hereditary spastic paraplegia associated with intellectual disability and cerebral anomalies.Am J Hum Genet.2021;108(10):2017-2023.

链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929721003414?via%3Dihub

[6]Rebelo AP,Cortese A,Abraham A,et al.A CADM3 variant causes Charcot-Marie-Tooth disease with marked upper limb involvement[published correction appears in Brain.2021 Aug 17;144(7):e64].Brain.2021;144(4):1197-1213.

链接：https://academic.oup.com/brain/article/144/4/1197/6247174

[7]Dong HL,Ma Y,Yu H,et al.Bi-allelic loss of function variants in COX20 gene cause autosomal recessive sensory neuronopathy.Brain.2021;144(8):2457-2470.

链接：https://academic.oup.com/brain/article/144/8/2457/6180070

[8]Pagnamenta AT,Kaiyrzhanov R,Zou Y,et al.An ancestral 10-bp repeat expansion in VWA1 causes recessive hereditary motor neuropathy.Brain.2021;144(2):584-600.

链接：https://academic.oup.com/brain/article-lookup/doi/10.1093/brain/awaa420

[9]Deschauer M,Hengel H,Rupprich K,et al.Bi-allelic truncating mutations in VWA1 cause neuromyopathy.Brain.2021;144(2):574-583.

链接：https://academic.oup.com/brain/article/144/2/574/6103813

[10]Johari M,Sarparanta J,Vihola A,et al.Missense mutations in small muscle protein X-linked(SMPX)cause distal myopathy with protein inclusions.Acta Neuropathol.2021;142(2):375-393.

链接：https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00401-021-02319-x

[11]Li HF,Chen YL,Zhuang L,et al.TMEM151A variants cause paroxysmal kinesigenic dyskinesia[published correction appears in Cell Discov.2021 Oct 28;7(1):102].Cell Discov.2021;7(1):83.Published 2021 Sep 13.

链接：https://www.nature.com/articles/s41421-021-00322-w

[12]Lin J,Zheng Y,Liu Y,et al.Higher Concentration of Plasma Glial Fibrillary Acidic Protein in Wilson Disease Patients with Neurological Manifestations.Mov Disord.2021;36(6):1446-1450.

链接：https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.28509

[13]Yang L,Shao YR,Li XY,Ma Y,Dong Y,Wu ZY.Association of the Level of Neurofilament Light With Disease Severity in Patients With Spinocerebellar Ataxia Type 2.Neurology.2021;97(24):e2404-e2413.

链接：https://n.neurology.org/content/97/24/e2404.long

[14]Gillmore JD,Gane E,Taubel J,et al.CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis.N Engl J Med.2021;385(6):493-502.

链接：https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2107454?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

讲者简介

吴志英

主任医师，浙江大学求是特聘教授，国家杰出青年基金获得者，科技部创新人才推进计划重点领域创新团队负责人，中国神经科学学会副理事长，中华医学会神经病学分会神经遗传学组组长，中国罕见病联盟浙江省协作组主任委员，中国罕见病联盟神经系统罕见病专业委员会副主任委员，浙江省医学会神经病学分会候任主任委员，浙江省医学会罕见病分会副主任委员。

擅长神经遗传病和疑难罕见病的精准诊治。

以通讯作者在Nature Genetics、 Brain、 Neurology等国际期刊发表SCI论文100多篇。入选“新世纪百千万人才工程国家级人选”，先后获得国务院政府特殊津贴专家、中国青年科技奖、中国青年女科学家奖、全国优秀科技工作者、国家卫生计生突出贡献中青年专家、中国杰出神经内科医师学术成就奖等荣誉称号。

视频回放

本文首发：医学界神经病学频道

本文整理：医学界会议记录组

会议讲者：吴志英 浙江大学医学院附属第二医院

责任编辑：陆离先生


医学界力求其发表内容在审核通过时的准确可靠，但并不对已发表内容的适时性，以及所引用资料（如有）的准确性和完整性等作出任何承诺和保证，亦不承担因该些内容已过时、所引用资料可能的不准确或不完整等情况引起的任何责任。请相关各方在采用或者以此作为决策依据时另行核查。