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神经免疫性疾病多好发于青壮年，其中部分存在病程迁延，常可出现严重的神经系统症状，甚至遗留神经功能障碍。

2021年，神经免疫性疾病在诊断、治疗方面有了一些进展，为此，“医学界神经病学频道”特邀上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科管阳太教授带我们回顾神经免疫性疾病2021年的重要进展。

本文将从3个方面来进行回顾：

1. 诊断新指标与技术进步；

2. 治疗策略和新方法探索；

3. 神经免疫基础研究进展。

诊断新指标与技术进步

精准诊断和早期诊断一直是研究的热点和难点，神经免疫性疾病的早期诊断得益于多种诊断技术的进展。

▌MOG-AD的诊断

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOG-AD）是近年来确立的一类自身免疫性中枢神经系统脱谴鞘疾病。血清中抗全长MOG蛋白lgG1是诊断MOG-AD的生物标志物。MOG-AD与多发性硬化（MS）、视神经脊髓炎（NMOSD）有一定临床表现上的类似，但具有相对特殊的病程、病理以及影像特征，应作为独立的病种去探讨适应其独特性的治疗方案[1] 。

▌MOG抗体检测：需警惕假阳性

研 究[2]检 测了1260例患者血清中MOG-IgG1，92例（7.3%）阳性，26例（28%）为假阳性。MOG抗体检测的阳性预测值为72%，与滴度（≥1:1000，100%；1:100，82%；1 :20-40，51%）有关。MoG-lgG1处于低滴度时，需要仔细排除其他病因。

▌抗体检测：簇集AChR稳转细胞株提升MG抗AChR抗体检测

管阳太教授团 队[3]在 瞬转细胞法的基础，用双重慢病毒载体系统构建稳定表达簇集AChR的细胞株，结果显示，采用稳转细胞法的AChR抗体检出率80.6%，较传统RIPA法51.4%有大幅度提升。

▌蛋白质检测：神经丝蛋白水平可反映MS慢性白质炎症

研究 [4]通过 尸解和影像结合的手段发现，MS患者阴燃病灶越多，血清神经丝轻链（sNfL）水平越高，症状越严重；sNfL水平与疾病修饰治疗、EDSS评分和T2病变负荷不相关。研究显示，慢性活动性和阴燃病灶表现出边缘铁沉积的特征，提示出大量轴突损失，与慢性炎症细胞共存，导致NfL释放增加 。

▌蛋白质检测：脑脊液骨髓微囊泡预测MS预后

新研究[5]表明，脑脊液髓系微囊泡是体内神经炎症和小胶质活动的生物标志物，在疾病活动的MS患者中浓度较高，且随病灶数目增加而增加。此外，它也是复发缓解型和进展型MS预后的独立预测因素。

▌代谢组学助力MS的诊断与监测

代谢组学作为一种非侵入性、高通量和低成本的工具，结合临床和影像学检查，有希望成为MS等早期诊断、随访和治疗反应监测的重要手段。有研究[6]表明其能够提示体内生化物质改变。

▌基因组学发现早发型和晚发型MG的免疫机制差异

研究[7]发现，在早发型MG中，特异性相关的基因包括 TNIP1、ORMDL3、GSDMB和TRAF3，基因中富集了Toll样受体4号信号调节因子提示固有和适应性免疫相互作用产生致病抗体的主要机制。而晚发型MG与T细胞调节因子CD28和CTLA4相关，CTLA4附近存在2个遗传变异，导致CTLA4低表达,提示外周耐受丧失的重要性。

▌不同脱髓鞘神经疾病的影像变化

研究[8]探讨了MOG-AD、NMOSD和MS患者MRI上病变的演变，结果显示，与NMOSD相比，MOG-AD的T2病灶完全缓解的频率更高，MOG-AD的T2病灶比NMOSD和MS更容易完全消退。

▌MOG抗体疾病的脑结构改变

研究[9]通过多模态MRI评估MOGAD与NMOSD和MS差异，发现MOG-AD表现为皮质及皮质下萎缩，无严重的白质稀疏。此外，皮质下灰质体积与临床残疾相关。最终认为，结合MRI定量分析，有助于MOG-AD与NMOSD及MS的鉴别。

▌MAGNIMS-2021版共识

欧洲MS磁共振成像多中心协作研究网（MAGNIMS）2021年发表的共识[10]，精简了诊断MS的脑部MRI扫描方案：仅包括轴位T2、矢状位3D T2 FLAIR和轴位钆增强T1，也就是说，钆增强不再是常规随访的推荐。

治疗策略和新方法探索

▌MS患者接种COVID-19疫苗的安全性和有效性

研究[11]显示，mRNA、DNA、蛋白质和灭活疫苗安全性较好，病毒载体疫苗有少数中枢脱髓鞘病变的报道，应尽避免使用减毒活疫苗。干扰素β、醋酸格拉替雷、特立氟胺、富马酸盐、那他珠单抗不影响效果，细胞清除治疗和S1PR抑制剂可能削弱疫苗作用。

▌GBS与COVID-19感染及疫苗接种的安全性

研究[12]显示，在意大利北部COVID-19暴发期间，格林-巴利综合征（GBS）发病率增加，且COVID-19感染的GBS患者症状更严重。其他研究报道显示，COVID-19感染可能会导致GBS共病风险增加[13]，接种疫苗虽然安全，但应警惕变异的GBS发生[14]。

▌RRMS：早期高效DMT治疗与阶梯治疗

对于复发-缓解型MS（RRMS），一项回顾性队列研究[15]表明，早期高效的DMT治疗较阶梯治疗有更大的临床获益.

▌关于GBS患者的二次IVIg治疗

SID-GBS研究[16]显示，二次IVIg治疗对于GBS患者无效，且可能会有更多不良事件发生。提示GBS患者经过第一次IVIg治疗效果不好时，第二次IVIg治疗也未必能获益。

▌伊布地司特缓解MS患者脑萎缩

伊布地司特是一种磷酸二酯酶抑制剂，可对巨噬细胞抑制因子和toll样受体4有额外抑制作用，Ⅱ期临床试验[17]‍结果显示，96周时治疗组灰质萎缩减少35%，全脑萎缩进展减慢20%，但不影响炎症过程。

▌NMOSD的免疫治疗进展

萨特利珠单、托珠单抗、依库珠单抗、英比利珠单抗已在美国获批治疗NMOSD，2021年5月萨特利珠单抗治疗NMOSD国内获批[18,19]。

▌Efgartigimod治疗全身型重症肌无力

随机、双盲、安慰剂对照全球多中心的ADAPT研究[20]显示，Efgartigimod通过与FcRn结合阻断lgG循环，导致抗体的快速消耗，在第一个治疗周期中，药物输注4次后，>50%的患者可以维持症状改善至少8周。

▌Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTK） 治疗MS

Ⅱ期临床试验[21]显示，BTK抑制剂托拉替尼可穿过血脑屏障，作用于中枢的B细胞和髓系（包括活化的小胶质细胞）细胞，治疗12周后，钆增强的新病灶呈剂量依赖性减少，耐受性良好。

▌自体造血干细胞移植治疗MS

回顾了1997-2019年自体造血干细胞移植（aHSCT）的210例MS患者的结果，发现aHSCT后5年的无残疾恶化生存率为85.5%，10年为71.3%；EDSS评分明显降低。研究[22]表明，aHSCT可防止大多数患者的残疾恶化，并有助于RRMS患者的残疾持久改善

▌骨髓来源间充质干细胞治疗MS

Ⅱ期多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验[23]发现，骨髓来源的MSC治疗是安全的，耐受性良好，但对活动性MS患者第24周的钊增强病灶没有影响。

神经免疫基础研究进展

▌小胶质细胞

正常生理状态下，中枢神经系统（CNS）中小胶质细胞维持多种生理功能[24]：

√突触重塑：通过吞噬功能调节神经元活性。

√髓鞘形成：小胶质细胞驱动少突胶质细胞祖细胞（OPC）分化为少突胶质细胞，促进髓鞘生成。

√清除脑部碎片：此过程中，小胶质细胞与星形胶质细胞通过细胞表面多种受体协调统一。

小胶质细胞在CNS中的功能变化，得看自身免疫性神经炎症引起的级联效应[24]：

自身反应性T细胞进入CNS并产生细胞因子，细胞因子通过NF-kB信号激活小胶质细胞，小胶质细胞激活并促进自身增殖，通过释放IL-1a、TNF-a、C1q等可溶性因子激活星形胶质细胞，星形胶质细胞产生mTOR依赖性ROS并反向引起小胶质细胞的NF-kB依赖性激活。

▌星形胶质细胞

星形胶质细胞在神经免疫调控中的作用[25]：

√与小胶质细胞双向调节。

√激活的星形胶质细胞释放神经毒性，导致神经元和少突胶质细胞死亡。

√星形胶质细胞分泌多种分子来控制白细胞募集到血管周围间隙和CNS实质中。

▌B细胞与MS

研究[26]显示，B细胞在MS的发病中发挥作用。CNS中的B细胞和浆细胞主要存在于脑膜和血管周围部位，但也有少量存在于实质中。此外，B细胞聚集与局部神经元损伤有关。

B细胞参与MS致病有直接途径与间接途径：

√直接作用：分泌抗体和诱导少突胶质细胞和神经元死亡的外泌体或微囊泡。

√间接作用：与T细胞的交互作用和分泌促炎因子。

因此，有学者认为，B细胞也是MS治疗的潜在靶点。

专家简介

管阳太教授

主任医师/教授、博士生导师

上海交通大学医学院附属仁济医院神经内科主任

中国医药生物技术协会神经修复与再生分会主委

中华医学会神经病学分会常务委员

中国医师协会神经内科医师分会常务委员

中国医师协会神经修复学专业委员会常务委员

中国医师协会神经内科医师分会神经免疫学组组长

中华医学会神经病学分会神经免疫学组副组长

上海领军人才、优秀学术带头人

国家重点研发计划“干细胞及转化研究”—首席科学家

参考来源：

[1] Lancet Neurol 2021.20：762-72.

[2] JAMA Neurol.2021，78（6）：741-746.

[3] Front lmmunol.2021，12：666046.

[4] Neurology. 2021,97（6）：e543-e553.

[5] Ann Neurol.2021,90（2）：253-265.

[6] Cell Mol Life Sci.2021,78（7）：3181-3203.

[7] Ann Neurol.2021,90（3）：455-463.

[8] Neurology.2021,97（11）：e1097

[9] JNeurol Neurosurg Psychiatry. 2021,92（7）： 709-716.5.

[10] Lancet Neurol.2021,20（8）： 653-670.

[11] J Neuroimmunol.2021,356： 577599.

[12] J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2021,92（7）： 751-756.

[13] Brain . 2021,144（11）： 3392-3404.

[14] Ann Neurol.2021,90（2）： 312-314.

[15] JAMA Neurol.2021,78（10）： 1197-1204： s

[16] Lancet Neurol.2021,20（4）： 275-283.

[17] Neurology. 2021,96（4）： e491-e500.

[18] lmmunotargets Ther. 2021,10： 87-101.

[19] Curr Treat Options Neurol.2021,23（4）： 13.

[20] Lancet Neurol.2021,20（7）： 526-536.

[21] Lancet Neurol . 2021,20（9）： 729-738.

[22] Neurology. 2021,96（11）： e1574-e1584.

[23] Lancet Neurol.2021,20（11）： 917-929.

[24] lmmunity.2021,54（10）： 2194-2208.

[25] Neuron. 2020； 108（4）： 608-622.

[26] Nat Rev Immunol.2021,13； 1-12.

视频回放

本文首发：医学界神经病学频道

本文作者：医学界会议记录组

会议讲者：管阳太教授 上海交通大学医学院附属仁济医院

责任编辑：陆离先生




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