大多数药物使用的是需要经常服用的短效制剂，这可能会对患者的依从性产生负面影响，并增加与不一致使用相关的失败风险。相比之下，长效释放制剂可以使药物持续释放数周、数月或数年。长效给药可以通过将体内药物水平维持在最佳浓度(不低于最低治疗血浆浓度或不超过安全阈值浓度)来提高药物疗效和安全性。

美国佐治亚理工学院Mark R. Prausnitz团队在《Nature Reviews Materials》上发表综述文章“Clinical translation of long-acting drug delivery formulations”中总结了时效至少一个月并获得FDA批准的长效给药配方，并探讨了制剂中使用的材料、不同的缓释机制及其临床应用。

【长效给药配方及其缓释机制】

大多数长效给药配方设计基于溶解性配方、预制或成形的原位可生物降解系统、不可降解植入物或水凝胶等。

水溶性低的药物可以加入基于溶解性的制剂中，这种制剂不需要额外的赋形剂来控制药物释放，制剂在数周或数月后缓慢溶解，从而释放药物，随后作为药物混悬液给药。

水溶性不够低的药物可以在制成药物混悬液之前进行化学修饰，形成溶解性差、易裂解的前药，或者与亲脂性抗衡离子结合，降低药物的总溶解度。

药物可以被截留(或微囊化)在可生物降解的聚合物中，从而通过药物通过聚合物基质的扩散、通过聚合物基质的生物降解和侵蚀、通过聚合物溶胀和渗透诱导等，通过结合到聚合物基质的组分和/或聚合物链迁移以愈合先前打开的封闭孔来控制药物释放。这种可生物降解的制剂可以预先形成，例如作为悬浮液注射的载药微粒，或者通过注射后在体内硬化而原位形成。

不可降解制剂通常是宏观尺寸的植入物，在使用后可以移除。植入物可以适应高药物负荷，并促进药物释放机制，从而导致更长的递送持续时间。这些制剂通常通过药物在聚合物基质中的扩散来控制释放。

基于水凝胶的制剂是水基系统，有助于药物的稳定性和生物相容性。

图1：长效给药制剂的类型。a|基于溶解的制剂适用于水溶性低的药物，然后缓慢溶解到周围的体液中。b,c|基于预成型生物降解(部分b)和基于原位生物降解形成的(部分c)递送制剂允许缓慢的药物释放，这取决于材料的生物降解和侵蚀，以及药物的扩散和溶解。d|不可降解植入物通过药物扩散穿过植入物材料并溶解到周围介质中来封装药物以缓慢释放。e|水凝胶制剂将药物封装在共价或非共价交联的水凝胶网络中，通过在水性基质中扩散和/或通过水凝胶随时间的降解实现缓慢释放。

该团队发现超过60种不同的材料用于长效给药送配方，最常见的是盐、聚醚、聚酯、水、纤维素酶、硅酮、聚烯烃、糖醇、酯和酸或碱。为了控制药物释放，生物可降解制剂通常使用聚乳酸和聚乙醇酸共聚物(PLG)，一些使用乳酸和乙醇酸共聚物(PLGA)、聚乳酸均聚物(PLA);不可生物降解的配方包括聚(乙烯-醋酸乙烯酯)(EVA)、硅树脂、聚乙烯和其他聚合物。制剂中存在的其他赋形剂可以通过增加粘度和表面活性剂活性、缓冲酸碱度和控制渗透压来稳定悬浮液，提供机械强度，使体内成像成为可能并控制其他性质。

图2：FDA批准的长效给药产品的特点。长效给药配方使用不同的机制来控制药物释放(第一部分)，释放药物至少1个月到6年(第二部分)，使用不同的配方方法和剂型(第三部分)，通过不同的给药途径(第四部分)，治疗许多不同的适应症(e部分)，并纳入广泛的不同非活性成分以控制释放并实现其他产品属性(f部分)。

【长效给药制剂的临床应用】

最后，该团队研究了长效给药制剂的临床应用，包括长效避孕药、延长性激素抑制、阿片类药物和酒精成瘾治疗以及眼部局部用药。而且，还总结了63种FDA批准的长效药物的释放机制、给药时间、剂型、给药途径、适应症、生产商和非活性成分。

图3: FDA批准的具有长效给药制剂的产品。

【长效给药制剂的现状及挑战】

控制释放药物给药在医疗实践中稳步发展，迄今为止，至少有63种长效药物产品获得了FDA的批准，涵盖多个医学专业，在1个月到6年甚至更长的时间内提供药物。这些递送制剂是定制的，使用各种控释机制、药物形式、给药途径和递送持续时间，针对特定适应症和患者群体设计。

然而，长效给药制剂仍面临一些技术挑战：首先是确定剂量大小和释放持续时间，这与药物效力和注射量限制有关；其次是在微囊化和缓释过程中蛋白质和其他生物制品的物理化学稳定性的管理。此外，人们对全身给药和局部给药(如眼部给药和关节给药)以及免疫疗法的生物制剂和药物给药制剂充满兴趣，这可能是长效给药制剂具有潜力的发展方向。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41578-021-00405-w

来源：高分子科学前沿

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