新突破！我国学者开发出增强肿瘤免疫治疗效果的新方案|介导|免疫|治疗效果|肿瘤|血管

细胞毒性T淋巴细胞(CTL)在肿瘤中的浸润受到复杂的肿瘤内物理屏障的挑战，成为抗肿瘤免疫治疗的一个重要问题。

2022年1月29日，中国科学院上海药物研究所张志文、李亚平及沈阳药科大学王思玲共同通讯在 Advanced Materials （IF=31）在线发表题为”Bioinspired lipoproteins of furoxans-oxaliplatin remodels physical barriers in tumor to potentiate T-cell infiltration “的研究论文，该研究合成了一种还原敏感的一氧化氮供体偶联物furroxans oxaliplatin (FO)，并设计了一种基质细胞可达的生物仿生脂蛋白系统(S-LFO)，旨在促进CTL在肿瘤中的浸润，用于抗肿瘤免疫治疗。

S-LFO治疗显著促进肿瘤血管正常化，消除肿瘤间质的多种成分，最终使CD3+CD8+T细胞及其干扰素-γ和颗粒酶b表达亚型比阴性对照增加2.96、5.02和8.65倍。并且大大促进了它们被转移到肿瘤的癌细胞区域。此外，在三种小鼠肿瘤模型中，S-LFO联合抗程序性死亡配体1 (aPD-L1)产生了显著的治疗效果，抑制了肿瘤生长并延长了生存期。总之，该研究提供了一种令人鼓舞的策略，重塑肿瘤内物理屏障，增强CTL的浸润，以进行抗癌免疫治疗。

免疫检查点抑制剂(ICIs)介导的免疫治疗正在成为一种革命性的治疗方案，在各种癌症类型中显著延长了总体生存期，但其益处仅在一小部分癌症患者中实现。这些ICIs的临床反应主要依赖于肿瘤中细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的浸润，这些细胞毒性T淋巴细胞能够识别和杀死癌细胞。然而，当肿瘤进展时，肿瘤血管系统往往表现为不规则的漏性结构和灌注受损，限制了CTL从循环进入肿瘤组织。

此外，基质细胞，如癌症相关成纤维细胞(CAFs)和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，可以产生多种成分，形成密集的细胞外基质(ECM)物理网络，并分泌多种蛋白水解酶，将ECM重塑为异质结构，显著地阻碍了肿瘤内CTL向远离肿瘤血管的癌细胞附近的运输。毫无疑问，异常的肿瘤血管和致密的肿瘤间质构成了一个强大的物理屏障，极大地限制了CTL在肿瘤中的浸润，削弱了ICIs的作用。因此，重塑肿瘤内物理屏障以增强CTL浸润和提高ICIs介导的免疫治疗效果是十分必要的。

一氧化氮(NO)是一种多功能的短寿命生物活性信号分子，在多种生理病理过程中发挥重要作用，特别是在肿瘤进展中NO既能产生促肿瘤作用，也能产生抗肿瘤作用，这主要取决于其在肿瘤内的定位、浓度和暴露时间。已有的数据表明，高浓度NO或其各种反应性衍生物可直接诱导多种肿瘤具有相当大的细胞毒性，而血管内皮细胞(vascularendothelial cells, ECs)中低浓度NO可促进肿瘤血管正常化，提高抗肿瘤治疗的有效性。

有趣的是，只有少数报道表明NO或其反应性衍生物可以下调ECM成分如胶原、纤维连接蛋白和硫酸软骨素(CS)的分泌，以增强肿瘤内给药。因此，以NO为基础的治疗可能是一种合理的策略，可以使肿瘤血管正常化，并减弱ECM屏障的阻碍，以增强CTL在肿瘤中的浸润。

然而，大多数以NO为基础的药物半衰期短，靶向肿瘤能力差，限制了其在体内的应用。特别是NO供体在肿瘤处积累后，需要有针对性地将其输送到血管ECs，达到血管正常化的效果，并高效地接入相应区域的CAFs或TAMs，重塑肿瘤的物理屏障，促进CTL的浸润。然而，NO供体对肿瘤间质细胞的优先输送不能通过药物溶液给药实现。有证据表明，生物仿生脂蛋白系统在促进肿瘤靶向特异性和增强抗肿瘤免疫等方面具有重要的作用。然而，它们主要被困在肿瘤血管周围，通常无法通过间质基质扩散进入肿瘤深部区域的TAMs和CAFs，从而大大降低了重构肿瘤间质屏障和促进肿瘤中CTL浸润的功效。

为了克服这些障碍，该研究合成了一种还原敏感的NO供体-奥沙利铂偶联物(FO)，并设计了一种可达基质细胞的生物仿生脂蛋白系统(称为S-LFO)。旨在重塑肿瘤内的物理屏障，为CTL在肿瘤中的浸润铺平道路，以协同ICIs介导的免疫治疗。在这个设计中，奥沙利铂(OP)，一种能够消耗免疫抑制型M2样TAMs并激发抗肿瘤免疫的化疗药物,与furoxans偶联形成FO的NO供体前体药物，能在还原的细胞内环境中响应性释放NO和OP，发挥药理作用。此外，S-LFO还选择了一种HTTIPKVC (HC8)肽，并将其包含在S-LFO中，以促进其进入肿瘤组织中的ECs、CAFs和TAMs。

在本研究中，该研究通过体外和体内评估S-LFO产生NO的活性，测量其对基质细胞的可及性，并研究其对肿瘤血管正常化、肿瘤间质屏障破坏以及随后促进CTL在肿瘤中的浸润的影响。最后，该研究在两个小鼠模型中评估了S-LFO联合抗程序性死亡配体-1 (aPD-L1)的治疗效果。