肺腺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。其中表皮生长因子受体 (EGFR)-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 耐药是中晚期肺腺癌患者治疗的难点。

2022年2月10日，南方科技大学邹畅、王光锁及圣约翰大学陈哲生共同通讯在Molecular Cancer在线发表题为 Methyltransferase like 7B is a potential therapeutic target for reversing EGFR-TKIs resistance in lung adenocarcinoma 的研究论文，探究甲基化转移酶样蛋白METTL7B在肺腺癌EGFR-TKI耐药过程中的作用，以及它是否可以成为逆转EGFR-TKI耐药的新治疗靶点。

该研究发现METTL7B在TKI耐药的肺腺癌细胞和动物模型中的表达显著升高，且METTL7B可以在体内外促进肺腺癌TKI耐药。受METTL7B调控的代谢物在谷胱甘肽代谢通路中显著富集，并伴随ROS降低，抗氧化基因GPX4, HMOX1和SOD1的表达及酶活性的上调。METTL7B可以显著上调细胞总m6A水平及GPX4, HMOX1和SOD1的m6A甲基化修饰。通过胶体金包裹的siRNA敲低METTL7B发现其可以使得TKI耐药的肺腺癌细胞对TKI药物重新敏感。

总之，该研究首次揭示了METTL7B、谷胱甘肽代谢和TKI耐药的一个新联系，提示METTL7B可以作为逆转肺腺癌TKI耐药的一个潜在的新靶点。

肺腺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）因其吸收快、疗效高、安全性好等优点而被广泛应用于中晚期肺腺癌患者的治疗，显著延长了患者的生存期。然而，在使用第一代或第三代TKI（吉非替尼或奥希替尼）的9至13个月期间，高达60%的患者最终会产生耐药性。产生获得性耐药的众所周知的机制之一在于EGFR基因突变（T790M或C797S），突变的蛋白质从 TKI 的相互作用和抑制中逃脱，导致癌症进展和耐药性。研究发现，不依赖 EGFR 的信号通路，包括各种受体酪氨酸激酶的扩增、旁路信号的激活和上皮间质转化 (EMT)，也在 TKI 耐药中发挥重要作用。据报道，约40%-50%的EGFR-TKI耐药与EGFR非依赖性信号通路有关。因此，阐明独立于EGFR的新靶点，深入了解LUAD中TKIs的耐药性，不仅具有基础研究价值，而且具有重要的临床意义。

活性氧（ROS），包括自由基和离子，是高活性分子。ROS在缺氧、化学应激、药物治疗等病理生理条件下过度升高，并可能导致DNA氧化损伤和基因组不稳定。越来越多的证据表明，肿瘤内氧化还原稳态与肿瘤发展和耐药性有关。以前的研究已经证明了肺癌中 ROS 和 EGFR-TKI 耐药性之间的强相关性。因此，通过减少抗氧化酶来阻断氧化应激介导的信号通路是逆转TKIs耐药性的合理策略。

甲基转移酶样7B (METTL7B) 是甲基转移酶样家族的成员，它包含一个甲基转移酶结构域。METTL7B参与了多种恶性肿瘤的发生、发展、侵袭和迁移。然而，METTL7B在肿瘤耐药中的作用及其潜在机制仍不清楚。在这里，该研究构建了TKI耐药的肺腺癌细胞株和PDX动物耐药模型，并发现METTL7B在耐药的细胞株及动物模型中显著高表达。体内外实验发现METTL7B可以促进肺腺癌细胞对TKI药物耐药。非靶代谢组学分析发现METTL7B调控的代谢物在谷胱甘肽代谢通路中显著富集，并伴随ROS降低，抗氧化基因GPX4, HMOX1和SOD1的表达及酶活性的上调。METTL7B可以显著上调细胞总m6A水平及GPX4, HMOX1和SOD1的m6A甲基化修饰。通过胶体金包裹的siRNA敲低METTL7B发现其可以使得TKI耐药的肺腺癌细胞对TKI药物重新敏感。总之，该研究为逆转肺腺癌 EGFR-TKI 耐药的潜在靶点提供了新的见解。

原文链接：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-022-01519-7

制版人：十一

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